“SCOPES”, op weg naar een minder zware behandeling voor sarcoom patiënten.

Probleem omschrijving
Ten einde de lokale controle na sarcoom operaties te vergroten, geven de meeste sarcoom referentiecentra de voorkeur aan een conventioneel gefractioneerd preoperatief radiotherapie (RT) schema van 25x2Gy in 5 weken boven postoperatieve RT tot 66 Gy. Deze voorkeur is gebaseerd op de uitkomsten van de Canadese SR-2 gerandomiseerde studie waarin pre- en postoperatieve RT werden vergeleken en waarin minder lange termijn bijwerkingen werden gezien na preoperatieve RT. De dosis van 50 Gy komt echter niet voort uit vergelijkingen van verschillende dosis schema’s en ook niet uit kennis betreffende radiotherapiegevoeligheid van sarcomen. Een minpunt van preoperatieve RT is dat de postoperatieve wondgenezing vertraagd kan verlopen.
Er zijn verschillende redenen om initiatieven te ondernemen om van deze gouden standaard af te wijken. Patiënten ervaren deze behandelingsduur van 5 weken als langdurig. Hypofractionering biedt mogelijk voordelen omdat de RT-periode korter duurt en patiënten eerder geopereerd kunnen worden. Er zijn al verschillende  studies ontworpen met variërende radiotherapie schema’s, maar deze missen allen een gerandomiseerde vergelijking met de huidige standaard bestraling en geen daarvan onderzocht kwaliteit van leven aspecten bij  deze patiënten.
Sarcomen zijn zeldzaam. Grootschalige gerandomiseerde fase drie studies zijn om praktische redenen bij sarcomen vrijwel niet mogelijk.
Gebaseerd op onze eigen gepubliceerde radiobiologische parameters, is een schema van 14x3Gy berekend, welke verwacht even effectief is en dezelfde bijwerkingen zal opleveren. Dit schema zal vergeleken worden met de 50 Gy standaardbehandeling in een gerandomiseerde “pick-the-winner” fase twee studie met een focus op bijwerkingen en lokale controle.

Introductie, klinische setting en richting van onderzoek.
Waarom hypofractionering in de kliniek uittesten?
Hypofractionering biedt vele voordelen. Voor de patiënten levert een verkorte behandelingsduur minder last op. Ongeveer 40% van alle sarcoom patiënten is 70 jaar of ouder. Een aanzienlijke vermindering van de duur van de behandeling (14 RT sessies in plaats van 25) is niet alleen zinvol voor de oudere patiënt zelf maar ook voor zijn/haar mantelzorgers. Voorts vermindert hypofractionering de druk op de gezondheidszorg.

Reeds bestaande klinische ervaring met hypofractionering in relatie tot kwaliteit van leven.
Studies bij prostaatkanker hebben aangetoond dat gehypofractioneerde RT net zo effectief is en de kwaliteit van leven niet nadelig beïnvloed. Ook bij borstkanker blijkt hypofractionering effectief (dezelfde kans op lokale controle) en minder bijwerkingen op te leveren.

Onderzoeksrichting
Het Poolse 5x5Gy schema [KOSELA 2014] is bekritiseerd wegens de hoge  wondcomplicatiekans van 42%. Dit percentage nemen wij als bovengrens van acceptabel. Gegeven de zeldzaamheid van sarcomen wordt een gerandomiseerde “pick-the-winner” fase twee studie voorgesteld als hoogst haalbare bewijsvoering. In arm A, krijgen 56 patiënten de standaard 50 Gy in 5 weken. In arm B, krijgen 56 patiënten 14x3Gy in 3 weken. Als de kans op vertraagde wondgenezing in beide armen gelijk is, zullen nog eens 51 patiënten aan arm B worden toegevoegd.
De diagnose en respons op RT zal na centrale pathologische revisie worden bevestigd. Alle patiënten vullen vragenformulier in betreffende hun kwaliteit van leven. Gezondheidszorg kosten worden verzameld in beide behandelingen teneinde kosteneffectiviteit te kunnen bepalen.

Relevantie.
Wij willen bijdragen aan de volgende KWF doelstellingen

1. het verbeteren van behandelingen van sarcoom patiënten
2. het verbeteren van de kwaliteit van leven van sarcoom patiënten en hun dierbaren.

Onderzoeksvragen

1. Is er een verschil in wondgenezing tussen beide behandelingen?
2. Is de lokale controle en de kans op bijwerkingen in beide armen gelijk?
3. Ervaren patiënten minder impact op hun kwaliteit van leven tijdens en na het verkorte bestralingsschema?
4. Is het nieuwe schema kosteneffectief?

Onderzoeksopzet in 3 werkpakketten
WP1: het nieuwe 14x3Gy schema zal vergeleken worden met het standaard schema van 25x2Gy. Het belangrijkste doel is te bepalen, dat de kans op wondcomplicaties na operatie niet verhoogt door hypofractionering en de lokale controle na 2 jaar gelijk blijft. Na centrale pathologie revisie zal de respons op behandeling worden bepaald.
WP2: kwaliteit van leven vragenformulieren zullen worden verzameld en geanalyseerd bij deelnemers in beide groepen. Hierdoor ontstaat een benchmark voor kwaliteit van leven domeinen voor toekomstige sarcoompatiënten onder preoperatieve RT.
WP3: analyse van gemaakte kosten zal onderbouwen, dat hypofractioneren kosteneffectief is, zowel vanuit medische als vanuit maatschappelijk perspectief.

Verwachtingen
Er wordt verwacht, dat:

1. het nieuwe verkorte preoperatieve radiotherapieschema van 14x3Gy in 3 weken voor sarcomen niet gepaard gaat met een hogere kans op wondcomplicaties of lange termijn bijwerkingen.
2. het schema zal leiden tot een gelijke kans op lokale controle.
3. het nieuwe schema voor alle patiënten, maar vooral voor de ouderen, minder impact zal hebben op de kwaliteit van leven in vergelijking met patiënten die het conventionele schema ondergaan.
4. het nieuwe schema kosteneffectief is.
5. patiënten organisaties zullen bijdragen in de verspreiding van de kennis opgedaan in deze studie
6. het nieuwe schema zal worden opgenomen in (inter-)nationale behandelrichtlijnen.

Vervolg stappen voor klinische implementatie.
De hoofdonderzoeker is de huidige President van de internationale Connective Tissue Oncology Society (CTOS) hetgeen bekendmaking van de initiatie van deze studie en de resultaten te zijner tijd vereenvoudigt. De hoofdonderzoeker is tevens faculteitslid van de European Society of Medical Oncology (ESMO). ESMO is elke 2 jaar belast met het uitvaardigen van geactualiseerde sarcoom behandelrichtlijnen. De hoofdonderzoeker zal in staat zijn persoonlijk opeenvolgende ESMO behandelrichtlijnen hier op aan te passen. Mede hierdoor zal klinische implementatie worden gefaciliteerd.
De hoofdonderzoeker van dit project is al jaren lid van de Medische Adviesraad van het Nederlandse Patiënten Platform Sarcomen en van de Europese Sarcoma Patients Euronet (SPAEN). Beide organisatie hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van dit project. SPAEN houdt jaarlijks een door patiënten bezocht congres, welke de hoofdonderzoeker zeer frequent als uitgenodigde spreker bijwoont. Vooral door deze interactie met patiënten organisaties, door hun congressen en door hun websites zal in belangrijke mate worden bijgedragen aan de verspreiding in eerste instantie van het bestaan van deze studie, teneinde patiënten de gelegenheid te bieden voor studie deelname. In een latere fase zal dit forum bijdragen aan de verspreiding van de uitkomsten van het project.
Voorts zal de kennis opgedaan in dit project gepresenteerd worden op internationale multidiciplinaire congressen (zoals de ASCO, ASTRO, ESTRO, ESMO, EMSOS en de eerdergenoemde CTOS). Manuscripten zullen voor peer review aangeboden worden aan tijdschriften met een hoge impact factor.