Samenleven met metastase: invloed van het microbioom bij metastasering van dikkedarmkanker.

Achtergrond en probleemstelling

Patiënten met dikkedarmkanker hebben een risico van 40-50% op de ontwikkeling van uitzaaiingen (metastasen): het verspreiden van de tumor door het lichaam, vaak naar lever en longen. Metastasen zijn de belangrijkste doodsoorzaak van patiënten met kanker, maar de onderliggende mechanismen zijn nog steeds niet geheel opgehelderd. Wel is duidelijk dat de micro-omgeving van dikkedarmkanker een belangrijke rol speelt bij dit proces. De darmbacteriën (microbiota) zijn onderdeel van de micro-omgeving en er is steeds meer bewijs dat zij een rol spelen bij de initiatie en progressie van dikkedarmkanker. Het is echter nog onduidelijk of er een rol is voor microbiota in metastasering.

Onderzoek bij andere kankersoorten suggereert dat  microbiota inderdaad een effect kunnen hebben op metastasering. Zo werd gevonden dat de verspreiding van tumorcellen in een borstkankermodel werd versneld door een verstoring van de darmmicrobiota. Daartegenover echter werd in drie verschillende muismodellen van andere type tumoren gevonden dat veranderingen in de darmmicrobiota juist zorgden voor verminderde metastasen. Het is dus aannemelijk dat de samenstelling van de darmmicrobiota, via systemische dan wel lokale effecten, invloed kan hebben op metastasering, waarschijnlijk afhankelijk van het type kanker. Onze eerste resultaten laten zien dat microbiota aanwezig kunnen zijn in levermetastasen;  het blijft echter onduidelijk of deze bacteriën daar komen voordat, tijdens of nadat de metastasen zich daar hebben gevestigd. In dit project zullen we dit onderzoeken.

Relevantie

Metastasen zijn de belangrijkste doodoorzaak van kanker. Het proces van metastasering is complex en het is nog steeds onduidelijk hoe de micro-omgeving van dikkedarmkanker dit proces beïnvloed. Identificeren hoe deze micro-omgeving een rol speelt in metastasering zal een bijdrage leveren aan de kennis van de biologie van metastasen. Dit zal leiden tot nieuwe inzichten die mogelijk bijdragen aan de detectie, preventie en behandeling van gemetastaseerde dikkedarmkanker.

Doel

Ons doel is om een ‘proof of concept’ te leveren voor de functionele relevantie van de microbiota, vanuit in de darm (-kanker) danwel lokaal in de lever, voor de vorming en ontwikkeling van darmkankermetastasen. Als tweede doel willen we achterhalen of bacteriën ook aanwezig zijn op verschillende andere metastatische locaties, zoals de longen of lymfeklieren.

Onderzoeksopzet

Allereerst zullen we valideren of er microbiota aanwezig zijn in de levermetastasen van patiënten met primaire dikkedarmkanker en vergelijken of er een overeenkomst is met de microbiota in de primaire tumor. Ten tweede zullen we de functionele rol van deze microbiota testen in een muismodel voor levermetastasen door middel van breed-spectrum antibiotica. Dit muismodel geeft de mogelijkheid om zowel een agressieve, metastaserende primaire darmtumor te implanteren, alsook om tumorcellen direct in de lever in te brengen, dus bij afwezigheid van een darmtumor. Bovendien zullen we gebruik maken van verschillende typen antibiotica: zowel systemisch werkende antibiotica die ook in de lever werken, maar ook darm-specifieke antibiotica. Zo kunnen we onderscheid maken tussen de functies van de bacteriën op de verschillende locaties (darm en lever) en kunnen we zien op welk moment de bacteriën zich naar de lever verplaatsen. Vervolgens zullen we ook in patiëntmateriaal de aanwezigheid van specifieke bacteriën in levermetastasen in kaart brengen, en daarvan de relevantie bepalen.

Verwachte uitkomsten

Wij verwachten dat dit innovatieve hoog-risico project zal bijdragen aan het begrip van de rol van de micro-omgeving van dikkedarmkanker bij levermetastasen. Zijn darmbacteriën belangrijk voor dit proces en, zo ja, in welke hoedanigheid? Samen met inzicht hóe de bacteriën in de leveruitzaaiingen belanden, zullen we hypotheses kunnen vormen over nog onbegrepen processen in de micro-omgeving, zeker als het gaat om metastase. Microbiota kunnen zowel systemische als lokale effecten hebben op de uitgezaaide darmkankercel, bijvoorbeeld door stimulatie van groei en overleving, veroorzaken van therapie-resistentie, of helpen bij de omzeiling van het immuunsysteem.

Gebaseerd op de resultaten van deze studie voorzien we vervolgprojecten die nog dieper ingaan op de rol van specifieke bacteriesoorten, geassocieerd aan slechte prognose in patiënten om vervolgens te worden getest in organoïden en muizen. Een beter begrip van de rol van intestinale bacteriën op metastasen zal een impact hebben op bijvoorbeeld het gebruik van antibiotica voor chirurgie en immunotherapie, maar zal ook een inspiratie vormen voor de ontwikkeling van nieuwe applicaties om deze microbiota in bijvoorbeeld bloed-circulerende tumorcellen te gebruiken voor detectie of prognose van uitgezaaide dikkedarmkanker. Bovendien is het in principe mogelijk om de darmflora te behandelen, om een mogelijk alternatief te vormen voor therapieën die toxischer, duurder en onvoldoende effectief zijn. Zo kan dit onderzoek een belangrijke stap zetten het ‘kanker-microbiota’ veld uit te breiden naar het metastase onderzoek, en daarbij een impact hebben op de klinische praktijk.