Risicostratificatie van pancreascysten door het in kaart brengen van de epigenetische progressie van IPMN in pancreascystevocht.

Alvleesklierkanker is een van de meest dodelijke vormen van kanker, met een 5-jaarsoverleving van slechts 13%. Deze slechte prognose komt voort uit het feit dat de diagnose vaak pas in een gevorderd stadium wordt gesteld, wanneer chirurgie niet meer mogelijk is. Intraductale papillaire mucineuze neoplasieën (IPMN’s) zijn cysten die voorkomen bij 13-18% van de bevolking en voorlopers kunnen zijn van alvleesklierkanker. Hoewel de meeste IPMN’s onschadelijk blijven, ontwikkelt een klein deel zich tot kanker.

De huidige klinische richtlijnen zijn gebaseerd op vage radiologische kenmerken, wat leidt tot dilemma’s: patiënten ondergaan nu vaak onnodig een risicovolle operatie, met complicaties zoals diabetes, voor een onschadelijke cyste, of de operatie komt te laat, wanneer de kanker al is ontstaan. Er is een dringende behoefte aan betrouwbare moleculaire biomarkers om dit risico nauwkeurig in te schatten.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing

Dit project streeft naar de ontwikkeling van een translationeel programma voor vroege opsporing en betere chirurgische besluitvorming. Het doel is tweeledig:

1. Het ontrafelen van de epigenetische gebeurtenissen, zoals DNA-methylatie, die de overgang van goedaardige naar kwaadaardige cellen aandrijven.
2. Het ontwikkelen van een ultragevoelige liquid-biopsystrategie om deze specifieke biomarkers te detecteren in het vocht van de alvleeskliercyste.

Onderzoeksvragen

• Welke specifieke DNA-methylatiepatronen karakteriseren de evolutie van IPMN van laaggradige dysplasie naar invasieve kanker?
• Kunnen deze stadiumspecifieke markers betrouwbaar en gevoelig worden gedetecteerd in celvrij DNA (cfDNA) uit pancreascystevocht?
• Kan een op machinelearning gebaseerd model het risico op kanker nauwkeuriger voorspellen dan de huidige morfologische criteria?

Onderzoeksopzet

• WP1 — Ontdekking: we maken gebruik van de uitgebreide pathologiearchieven van Amsterdam UMC om een methylatieatlas te bouwen. Met behulp van lasercapturemicrodissectie isoleren we zuivere cellen uit 120 weefsels in verschillende stadia: laaggradige dysplasie, hooggradige dysplasie en kanker. Via MeDIP-seq brengen we de epigenetische veranderingen in kaart.
• WP2 — Validatie: in de prospectieve PIRANA-studie verzamelen we cystevocht bij meer dan 111 patiënten via een innovatieve techniek: intraoperatieve pancreatoscopie. Dit vocht wordt geanalyseerd op de markers uit de atlas.
• Analyse: de moleculaire resultaten worden vergeleken met de gouden standaard, namelijk volledige histopathologische beoordeling van de verwijderde cyste, om de nauwkeurigheid te bepalen via ROC- en AUC-analyses.

Verwachte uitkomsten

Dit project maakt het mogelijk om alvleesklierkanker te onderscheppen voordat deze zich ontwikkelt. Voor de patiënt betekent dit:

• Minder overbehandeling: patiënten met een laagrisicocyste besparen we een zware, onnodige operatie en de bijbehorende morbiditeit.
• Tijdige interventie: patiënten met een hoogrisicocyste, oftewel hooggradige dysplasie, worden geïdentificeerd en geopereerd op het optimale moment, wat de kans op genezing sterk vergroot.
• Betere kwaliteit van leven: door de verschuiving van vage beeldvorming naar nauwkeurige moleculaire inzichten wordt de zorg gepersonaliseerd en effectiever.

Benodigde stappen voor implementatie

Na validatie kan de ontwikkelde test worden geïntegreerd in de standaard diagnostische workflow van het pathologielaboratorium. De resultaten zullen worden gedeeld binnen de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) om landelijke implementatie te bevorderen. Bovendien onderzoeken we of de gevonden markers ook bruikbaar zijn voor de detectie van PanIN’s, kleinere microscopische voorlopers van alvleesklierkanker. Daarmee kan de impact van deze strategie op de vroege opsporing van alvleesklierkanker nog verder worden vergroot.