Resistentie tegen anti-PD1 checkpointremmers overwinnen in leiomyosarcomen: de rol van PI3K/mTOR-geïnduceerde immunomodulatie in de tumor micro-omgeving

Leiomyosarcomen (LMS) zijn zeldzame, agressieve tumoren met hoog risico op uitzaaiingen, waarvoor momenteel geen effectieve behandelingsopties beschikbaar zijn. Dit leidt tot een zeer slechte prognose en benadrukt de nood aan nieuwe behandelingsopties. Desondanks aanwijzingen dat LMS gevoelig zouden kunnen zijn aan behandeling met checkpointremmers, toonden klinische studies aan dat monotherapie niet effectief is. Recente studies naar de resistentiemechanismen tegen checkpointremmers hebben aangetoond dat hun effectiviteit verbeterd kan worden door ze te combineren met andere behandelingen.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Preliminair onderzoek van ons labo suggereert dat checkpointremmers combineren met doelgerichte therapie, die specifiek de PI3K/mTOR cascade in kankercellen inhibeert, hun effectiviteit in LMS drastisch kan verbeteren. Bovendien identificeerden we een biomerker, die gebruikt kan worden om te voorspellen of patiënten zullen responderen op behandeling. Ongeveer 1/3 van LMS-patiënten vertoont expressie van deze biomerker en zouden dus mogelijks in aanmerking komen voor behandeling.

Onderzoeksvragen

Met dit project, willen we de immuun-modulerende effecten van PI3K/mTOR inhibitoren in LMS in detail karakteriseren en hun anti-tumor effect testen in combinatie met checkpointremmers in patiënt-afgeleide modellen.

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

In werkpakket 1, zullen we uit tumor resecties van verschillende LMS-patiënten, patiënt-afgeleide muis tumor modellen creëren waarin we onze combinatietherapie kunnen testen. Bovendien zullen we in deze modellen, voor en na behandeling, de tumor microomgeving op een cellulair niveau bloot leggen. Hieruit zullen we kunnen opmaken hoe de behandeling kolonisatie van de tumoren door immuun cellen beïnvloed en wat hun exacte rol is in het stimuleren/inhiberen van de anti-tumor immunrespons. In werkpakket2 zullen we onze combinatietherapie in patiënt-afgeleide weefselkweek modellen testen. Dit laat ons toe onze biomerker (pS6S240/244) te valideren en inter-patiënt heterogeniteit in termen van respons te bestuderen.  

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Door onze behandeling te testen op tumor modellen afgeleid van een substantieel aantal LMS-patiënten, kunnen we nagaan of onze behandelingsstrategie algemeen inzetbaar kan zijn voor een grote populatie LMS-patiënten. Bovendien geeft het ons de opportuniteit om te valideren of onze biomerker respons op therapie in patiënten kan voorspellen. Door het in detail karakteriseren van de tumor-infiltrerende immuun cellen en hoe hun samenstelling/interactie verandert in respons op therapie, kunnen we het exacte werkingsmechanisme van onze therapie blootleggen.

Vervolgstappen / implementatie

 Met dit project willen we het onderliggende werkingsmechanisme van hoe PI3K/mTOR inhibitoren de micro-omgeving van LMS kunnen her-programmeren en gevoelig maken aan checkpointremmers blootleggen. Door deze combinatietherapie te testen in een groot aantal patiënt-afgeleide modellen willen we een ‘proof-of-concept’ geven voor de algemene inzetbaarheid van deze therapie in LMS met een ontregelde PI3K/mTOR signaalcascade. Bovendien willen we onze biomerker voor het identificeren van deze patiënten en voorspellen van respons valideren. Dit zijn de eerste stappen die cruciaal zullen zijn voor het opzetten van een patiëntgerichte biomerker-gedreven klinische studie in LMS-patiënten in de toekomst om deze therapie te implementeren in de kliniek. Aangezien de PI3K/mTOR signaalcascade ook in vele andere kankertypes ontregeld is, willen we in de toekomst ook onderzoeken of deze therapie in combinatie met biomerker gebruikt kan worden in andere kankertypes.