Reinductie van opname van radioactief jodium door digoxine bij metastatisch of lokaal gevorderd niet-medullair schildkliercarcinoom

Achtergrond en probleemstelling:
De belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met schildklierkanker is het ontstaan van lokaal recidief of metastasen.  Behandeling met 131I (radioactief jodium (RaI)) is de enige curatieve behandeling bij niet-medullair schildklier carcinoom (NMTC). Maar in ongeveer 50% van de patiënten is de opname van RaI door tumorcellen verminderd of afwezig, zodat er geen curatieve behandeling is. Behandeling met nieuwe therapieën als kinaseremmers geven geen curatie en hebben veel bijwerkingen.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing:
In preklinische studies is gevonden dat cardiale glycosiden, zoals digoxine, de opname van jodium verhogen in NMTC. Digoxine is een medicijn dat al vele jaren veelal en veilig gebruikt wordt voor de behandeling van patiënten met chronisch hartfalen en hartritmestoornissen zoals atriumfibrilleren. Eerder onderzoek van onze groep heeft aangetoond, zowel in cellijnen als in proefdieren, dat behandeling met digoxine de RaI opname bevordert en groei van kwaadaardige schildkliertumoren remt. Bovendien werden deze bevindingen ondersteund door een retrospectieve farmaco-epidemiologische studie met menselijk tumorweefsel en bijbehorende klinische follow-up door onze groep. Deze bevindingen vereisen validatie in een prospectieve studie bij de mens.

Relevantie:
De huidige studie kan de klinische toepassing van de cardiale glycoside digoxine herpositioneren als aanvullende behandelingsmodaliteit om de gevoeligheid voor RaI bij zeldzaam voorkomend RaI-refractaire NMTC-patiënten te verbeteren en tumorgroei te onderdrukken. Op die manier draagt de studie bij aan de missie van het KWF om met een weinig belastende en betaalbare behandeling de levensduur te verlengen en de kwaliteit van leven te behouden. Dit laatste omdat de door ons voorgestelde behandeling veel minder belastend is dan andere beschikbare therapieën, zoals systeemtherapie door middel van kinase remmers. 

Onderzoeksvraag:
Bevordert de behandeling met digoxine de opname van RaI in patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NMTC met afwezige opname van RaI?

Onderzoeksopzet:
Prospectieve, open studie met patiënten met RaI refractair NMTC die 3 weken met digoxine behandeld zullen worden. Patiënten bij wie de opname van RaI wordt hersteld zullen vervolgens met een hoge activiteit RaI behandeld worden.

Patiënten
Tien patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NMTC met tenminste 1 doelwit laesie zonder RaI opname.

Interventies en metingen:
Na inclusie ondergaan patiënten een diagnostisch jodiumscan. Na 3 weken behandeling met digoxine wordt de jodiumscan herhaald. Patiënten worden geëvalueerd na 6 maanden.

Belang voor de patiënten, risico’s en belasting:
Voor deze studie geldt dat de voordelen voor de patiënten die deelnemen aan de studie significant zwaarder wegen dan de risico’s. Allereerste, alle patiënten die deel zullen nemen aan deze studie hebben gemetastaseerde ziekte met een slechte prognose en geen curatieve behandeling. Door de behandeling bestaat een kans dat de korte voorbehandeling met digoxine een behandeling met RaI mogelijk maakt, met goede kansen op respons en weinig bijwerkingen in deze setting.  Bovendien zal bij de patiënten die geen verhoogde RaI opname laten zien een onnodige niet-effectieve behandeling met hoge RaI activiteit, zoals in veel ziekenhuizen empirisch toegepast wordt, vermeden worden. Derhalve, verwachten we dat veel patiënten duidelijke voordelen zullen ondervinden door de deelname aan de studie.

Het belangrijkste risico in deze studie betreft de mogelijke bijwerkingen van digoxine. De bijwerkingen treden voornamelijk op wanneer de digoxinespiegel in het bloed te hoog wordt. Om dit te voorkomen zullen we de digoxinespiegel controleren gedurende de studie en de dosis zal zo nodig aan de hand van de digoxinespiegel aangepast worden. Bovendien zullen de patiënten die andere risicofactoren hebben voor het ontstaan van bijwerkingen, niet geïncludeerd worden in de studie. 

Verwachte resultaten:
We verwachten dat de digoxine de opname van RaI kan bevorderen en daarmee perspectieven kan bieden voor effectieve behandeling van patiënten met RaI resistent NMTC.

Stappen die noodzakelijk zijn om het resultaat te implementeren:
Indien de therapie met digoxine effectief blijkt ter bewerkstelligen van de RaI opname in de tumoren die voorheen therapieresistent waren en deze therapie strategie veilig blijkt, zal een klinische grotere vervolgstudie moeten plaatsvinden om het positieve effect te valideren.