RASopathie-geassocieerde myeloproliferatieve ziekte therapiën

Achtergrond en probleemstelling - Juveniele Myelomonocytische Leukemie (JMML) is een aggressieve vorm van leukemie bij kinderen, die vaak geassocieerd is met RASopathiën, syndromen die gekenmerkt worden door verhoogde activatie van de RAS/ MAPK signaal transductie route. Er is geen remedie voor JMML en er is geen goed model voor JMML. Noonan Syndroom (NS) is zo'n RASopathie en met name bij mutaties in het PTPN11 gen, is er een verhoogde kans op JMML. PTPN11 codeert voor SHP2, een tyrosine fosfatase en NS-geassocieerde mutaties leiden tot verhoogde catalytische activiteit van SHP2. NSML is een syndroom dat erg op NS lijkt en wordt ook door mutaties in PTPN11 veroorzaakt. Echter, de NSML mutaties verlagen juist de catalytische activiteit van SHP2. Deze tegenstelling is onbegrepen en zou wel eens belangrijke implicaties kunnen hebben voor de behandeling van NS en NSML.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing - Dit project bestaat uit twee onderzoeksrichtingen: de een gericht op de moleculaire basis van de verschillen tussen NS en NSML varianten van SHP2, de ander op de ontwikkeling en karakterisering van zebravis NS en NSML modellen, en op het ontwikkelen van geneesmiddelen tegen myeloproliferatieve defecten. Op moleculair niveau zullen wij de verschillen en overeenkomsten tussen NS en NSML varianten van SHP2 in kaart brengen. Tevens zullen wij regulatie van SHP2 door oxidatie bestuderen. Wij hebben aanwijzingen dat een NS variant van SHP2 veel gevoeliger is voor oxidatie, wat zou kunnen betekenen dat NS SHP2 in vitro weliswaar actiever is dan wild type SHP2, maar in cellen inactief zou kunnen zijn omdat het geoxideerd is. Naast deze moleculaire analyse van SHP2 varianten, zullen wij zebravismodellen maken die deze varianten van SHP2 tot expressie brengen. Wij hebben recent een mutant gemaakt met een aminozuur substitutie in SHP2 (D61G) die gevonden is in NS patiënten. Deze vissen vertonen defecten die overeenkomen met de symptomen bij patiënten, inclusief gereduceerde lichaamslengte, craniofaciale defecten en hartafwijkingen. Tevens vertonen deze vissen myeloproliferatieve afwijkingen, die mogelijk uitgroeien tot JMML. In dit project zullen wij nog eens vier modellen maken (twee NS en twee NSML) door introductie van puntmutaties. Deze zebravislijnen zullen wij in detail bestuderen met name wat betreft hematopoietische afwijkingen op het niveau van individuele bloedstamcellen. Tenslotte zullen wij op zoek gaan naar farmacologische remmers die de myeloproliferatieve defecten teniet doen en als startpunt kunnen dienen voor het ontwikkelen van geneesmiddelen tegen JMML.

Relevantie - Dit project zal nieuwe inzichten in JMML verschaffen en bijdragen aan onze kennis van de rol van SHP2 in leukemie. Tevens geeft dit project een aanzet tot het vinden van een therapie tegen JMML.

Verwachtte uitkomsten - Dit project zal inzicht verschaffen in de schijnbare tegenstelling hoe activatie en remming van dezelfde factor tot zeer vergelijkbare symptomen kan leiden. Dit kan belangrijke implicaties hebben voor de behandeling van NS en NSML patiënten. Tevens zal dit project leiden tot de verdere ontwikkeling van modellen voor myeloproliferatieve stoornissen. Mogelijk leidt dit project zelfs tot de ontwikkeling van een model voor JMML. Bovendien zal een eerste aanzet gegeven worden tot de ontwikkeling van medicijnen tegen myelopreliferatieve aandoeningen en zelfs JMML.

Stappen die nodig zijn om het resultaat te implementeren - SHP2 staat steeds meer in de belangstelling vanwege de rol van SHP2 in verschillende vormen van kanker. Een beter begrip van hoe SHP2 en varianten van SHP2 gereguleerd worden en wat activering en inactivering van SHP2 voor gevolgen heeft voor cellen en organismes zullen wij openbaar maken via publicatie in internationale vaktijdschriften. Dit zal de implementatie van remmers van SHP2 als anti-kanker medicijn ten goede komen. Farmaca, die wij zullen identificeren als remmers van myeloproliferatieve stoornissen in zebravis modellen van NS en/of NSML zullen wij beschermen door octrooi aan te vragen op het gebruik van deze stoffen voor deze indicaties om verdere ontwikkeling van deze stoffen en uiteindelijke implementatie mogelijk te maken.