RAINBO: Optimalisatie van adjuvante behandeling bij endometriumkanker gebaseerd op moleculaire kenmerken, de MMRd-GREEN studie

Probleemomschrijving:  De incidentie van endometriumcarcinoom (EC, baarmoederkanker) stijgt als gevolg van toegenomen obesitas en veroudering van de bevolking. Vrouwen met EC krijgen standaard een operatie waarbij de baarmoeder en eierstokken worden verwijderd. Of er aanvullende ( adjuvante) behandeling nodig is hangt af van bij het weefselonderzoek gevonden risicofactoren zoals stadium, en histologisch type van EC. De ‘Cancer Genome Atlas’ onderzoeksgroep die uitgebreid onderzoek deed naar de ontstaanswijze en eigenschappen van EC vond vier moleculair verschillende subgroepen die een verschillende prognose hebben en een basis kunnen vormen voor een meer gepersonaliseerde (op de individuele kanker gerichte) behandeling. In de PORTEC-3-studie werd het voordeel onderzocht van het combineren van adjuvante chemotherapie met radiotherapie vergeleken met alleen radiotherapie bij vrouwen met hoog-risico EC (HREC: ongunstig type, mindere uitrijpingsgraad en/of hoger stadium). Het TransPORTEC-consortium onderzocht de moleculaire classificatie van tumorweefsel van patiënten die deelnamen aan de PORTEC-3 studie volgens de vier moleculaire subgroepen: p53-mutant (p53abn), POLE-ultragemuteerd (POLEmut), mismatch-reparatie deficiënt (MMRd) of zonder specifiek moleculair profiel (NSMP). De resultaten toonden duidelijke verschillen tussen de moleculaire groepen, zowel in overleving als in het effect van adjuvante chemotherapie toegevoegd aan radiotherapie. Patiënten met p53abn-EC (23% van de gevallen) hadden significant voordeel van chemoradiotherapie (5-jaars recidiefvrije overleving (RFS) 59% versus 36%); bij NSMP-EC (32%) was de 5-jaars RFS 80% versus 68% (niet significant) met chemoradiotherapie. Daarentegen hadden POLEmut-EC (12%) een zeer goede (97-100%) overleving in beide onderzoeksarmen. MMRd-EC (33% ) had een 5-jaars RFS van 68 versus 76%. Voor deze tumoren werd de RFS niet verbeterd door adjuvante chemoradiotherapie in vergelijking met alleen radiotherapie. Het is echter bekend dat MMRd-EC zeer gevoelig kunnen zijn voor immuuntherapie, door remming van geprogrammeerde celdood-1/ ligand-1 (aPD-1/aPD-L1). Deze resultaten suggereren dat de moleculaire kenmerken de adjuvante behandeling van patiënten met HREC zouden moeten bepalen.

Onderzoeksrichting:  In internationale samenwerking zal een programma van 4 moleculaire subgroup-specifieke studies voor adjuvante therapie voor vrouwen (HREC worden opgezet, gecoördineerd door onze groep:  RAINBO.  Elke studie wordt gecoördineerd door een andere internationale onderzoeksgroep: DGOG, GINECO, NCRI en Canadese groep. Het huidige voorstel omvat ondersteuning voor de centrale overkoepelende RAINBO-coördinatie, voor de coördinatie en analyse van de MMRd-GREEN studie en voor innovatief onderzoek met sterke samenwerking tussen lab en kliniek (translationeel onderzoek).
De vier RAINBO-studies zijn: p53abn-RED-onderzoek naar adjuvante chemoradiotherapie plus PARP-remming of placebo (onder leiding van Frankrijk), het NSMP-ORANGE-onderzoek naar adjuvante radiotherapie met/zonder hormoon therapie (onder leiding van de UK), het POLE-BLUE-register (Canada) en onze Nederlandse MMRd-GREEN-studie waarin adjuvante immuuntherapie versus placebo na radiotherapie wordt onderzocht. Bovendien wordt overkoepelend, van alle 4 studies samen, de behandeling op maat vergeleken met de standaard behandeling wat betreft overleving, bijwerkingen en kwaliteit van leven.
Onze hypothese is dat atezolizumab, immuuntherapie die specifiek bindt aan de immuun-receptor PD-L1, de (ziektevrije-)overleving van patiënten met een MMRd-HREC zal verbeteren. De werkzaamheid en veiligheid van dit type immuuntherapie zijn onlangs bevestigd bij patiënten met EC bij progressie van uitzaaiingen na platina-bevattende chemotherapie. Vooral bij MMRd-patiënten werd een veelbelovend responspercentage waargenomen. De gevoeligheid van MMRd-EC voor immuuntherapie kan toenemen bij toediening na radiotherapie.

Doel en hypothese: RAINBO streeft ernaar de genezing van patiënten met HREC te verhogen door de adjuvante behandeling af te stemmen op de moleculaire kenmerken, en waar mogelijk de bijwerkingen van de behandeling te verminderen. Doelstellingen van het project zijn het opstarten en coördineren van het RAINBO-programma en het creëren en onderhouden van een centrale database voor overkoepelend onderzoek (WP1), het opstarten, uitvoeren en analyseren van de MMRd-GREEN trial (WP2) en het opzetten van de RAINBO-biobank voor translationeel onderzoek naar voorspellende biomarkers voor de werking van immuuntherapie in de MMRd-GREEN trial (WP3).
Het belangrijkste doel van de MMRd-GREEN-studie is onderzoeken van de werkzaamheid van atezolizumab versus placebo na adjuvante radiotherapie voor vrouwen met stadium II met lymfbaan-invasie (LVSI+) en stadium III MMRd-HREC, door vergelijking van de  3-jaars RFS. Andere doelen zijn nagaan van de recidiefvrije en algemene overleving na 5 jaar, ervaren bijwerkingen en de kwaliteit van leven van de deelnemers, en uitvoeren van immuungerelateerd translationeel onderzoek. Onze hypothese is dat patiënten met MMRd-HREC baat zullen hebben bij adjuvante immuuntherapie gedurende 1 jaar na radiotherapie, met hogere RFS en verbeterde kwaliteit van leven.

Onderzoek plan: Het centrale RAINBO-management overziet de opstart en uitvoering van de 4 RAINBO-onderzoeken en zal de centrale RAINBO-database bijhouden voor toekomstige overkoepelende analyses. Tumorweefsel van patiënten die in RAINBO deelnemen zullen prospectief worden verzameld en verwerkt door ons ervaren translationele onderzoeksteam. Dit omvat de opslag van DNA/RNA en tumorweefsel voor het ontdekken van nieuwe biomarkers, en digitale microscopische beelden voor toepassingen van ‘kunstmatige intelligentie’ om nieuwe verbanden en technieken te onderzoeken.

MMRd-GREEN is ontworpen als een academische internationale multicenter placebo-gecontroleerde studie bij vrouwen met een MMRd-HREC stadium II-LVSI + of stadium III, na een in opzet curatieve operatie. Deelnemers worden door loting toegewezen aan de groepen die 3-wekelijks atezolizumab of placebo krijgen gedurende 1 jaar na adjuvante radiotherapie. De studie is bedoeld om een ​​toename van 13% (van 65% naar 78%) in 3-jaars RFS te bereiken  met instroomduur van 30 maanden en follow-up van 30 maanden. In totaal zullen 315 Nederlandse en internationale patiënten worden geïncludeerd . Het biomarker-onderzoek binnen de MMRd-GREEN studie naar voorspelling van respons op immuuntherapie zal zich richten op PD-L1-expressie, de antigeenpresentatie route en de immunologische micro-omgeving.

Verwachte uitkomst:
Het RAINBO-programma zal de nieuwe, op de moleculaire subgroepen gebaseerde adjuvante behandeling introduceren voor alle vrouwen met HREC. Elk van de vier RAINBO-onderzoeken zal leiden tot innovatieve nieuwe behandelingen.
De RAINBO MMRd-GREEN studie zal aantonen of vrouwen met stadium II-LVSI + en III MMRd HREC baat hebben van de toevoeging van atezolizumab aan radiotherapie in termen van verbeterde RFS, bijwerkingsprofiel en de kwaliteit van leven. MMRd-GREEN trial-specifiek translationeel onderzoek zal biomarkers ontdekken die de werking van adjuvante immunotherapie voorspellen.
De geplande verzameling van overkoepelende RAINBO gegevens en tumorweefsel garandeert een unieke bron voor translationeel onderzoek gericht op de moleculair-gerichte adjuvante behandelingen van de toekomst voor vrouwen met HREC met als doel betere, meer gepersonaliseerde en minder toxische behandelingen.