RAD51 test bepaald gevoeligheid van kanker voor specifieke chemotherapie

Alpe d'HuZes
afgerond

Onderzoekssamenvatting

Huidige kankerbehandeling is steeds vaker gericht op tumor-specifieke zwakheden.Dit zogenaamde “achilleshiel principe” vergroot de kans op een effectieve behandeling voor patiënten met kanker en levert daarmee therapie op maat. Een voorbeeld van zo’n achilleshiel is een defect in een DNA herstelmechanisme (homologe recombinatie (HR) in de tumor. Dit mechanisme is belangrijk voor de cel, want het kan dubbelstrengs DNA breuken repareren. Bij ongeveer 20% van de patiënten met ovarium, borst, of baarmoederkanker is er in de tumor sprake van zo’n defect in homologe recombinatie (HRD). Dit fenomeen is vooral veel onderzocht in tumoren ontstaan in patiënten met een BRCA-1 of BRCA-2 kiembaan mutatie.  Beide genen zijn namelijk noodzakelijk voor functionerende homologe recombinatie. Uit verschillende klinische studies is duidelijk geworden dat juist deze patiënten baat hebben bij platinumbevattende chemotherapie, omdat deze therapie dubbelstrengs breuken introduceert en cellen zonder HR functie deze schade niet kan herstellen. Bovendien is er voor deze patiënten voordeel te verwachten van de toevoeging van PARP-remmers in de behandeling. PARP-remmers blokkeren het alternatieve DNA breuk herstel systeem van de tumorcellen en zijn daarom met name effectief bij HRD tumoren. Samengevat is er dus reden tot optimisme rondom deze benadering, echter voorwaardelijk aan het succes hiervan, is de optimale selectie van de patiënten door middel van een tumortest die de “HRD achilleshiel” optimaal kan detecteren. Niet alleen is dit van belang voor het identificeren van de patiënten die het meeste baat hebben van deze behandelingen, maar ook voor het identificeren van patiënten waar deze therapie niet effectief voor is. Op dit moment ontbreekt een optimale HRD tumortest. De beschikbare kandidaat HRD-tumortesten nemen het DNA van de tumor als uitgangspunt en kijken vooral naar mutaties in genen betrokken in het homologe recombinatie systeem. Een dergelijke test is echter niet sluitend, omdat het niet de actuele functionaliteit van het HR systeem in acht neemt. Een ander belangrijk nadeel van deze testen is dat klinische implementatie ervan wordt bemoeilijkt door complexiteit en kosten. 

De oplossing 

Het geschetste probleem is al geruime tijd bekend en met financiële steun van de EU en het KWF/Alpe d’HuZes is er de afgelopen jaren in Nederlandse laboratoria gewerkt aan een oplossing. Deze is gevonden in een test die in staat is de functionaliteit van het totale HR-systeem in de tumor te bepalen. Deze functionele HRD test is gebaseerd op de aankleuring van het RAD51 eiwit in de tumorkernen.  Bij een goed functionerend HR-systeem hoopt het RAD51 eiwit zich namelijk op bij de DNA breuk en is zichtbaar als stipjes in de celkern (zgn. RAD51 foci). Bij een defect HR-systeem zijn deze RAD51-foci niet of nauwelijks aanwezig. Deze functionele benadering ondervangt de nadelen van de beschikbare DNA testen, is naar alle waarschijnlijkheid het meest sensitief en is bovendien de goedkoopste optie die eenvoudig wereldwijd en voor alle tumortypen is toe te passen.  Bij de test ontwikkeling is er middels bestraling DNA schade toegebracht aan vers tumorweefsel om de RAD51-foci goed te kunnen waarnemen. Recent hebben wij en anderen echter aangetoond dat deze aanpak ook goed kan worden toegepast op tumorweefsel uit de reguliere tumordiagnostiek (RAD51-test), hetgeen het uitrollen richting de klinische praktijk sterk vereenvoudigd.  

Doel van dit project 

In dit project zal de RAD51-test geschikt worden gemaakt voor gebruik in de klinische praktijk en zal de voorspellende waarde van de HRD test voor therapie response worden bepaald. Hiermee dragen wij bij aan de ontwikkeling van behandeling op maat voor patiënten met kanker, rekening houdend met haalbaarheid en kosteneffectiviteit.  
 

Onderzoeksplan 

In de beginfase van het project zal de optimale drempelwaarde voor de RAD51-test wordt vastgesteld, door gebruik te maken van twee trainingsets bestaande uit tumoren waarvan de HR capaciteit bekend is. Bovendien zullen wij middels geavanceerde “beeldanalyse” een algoritme ontwikkelen, zodat deze de manuele beoordeling kan vervangen. Om te verzekeren dat de drempelwaarde die hierbij wordt gekozen valide is, volgt nog een validatietraject op een onafhankelijke serie samples waar de HR capaciteit bekend is op basis van gedetailleerd genetisch informatie (n=267). Kruisvalidatie van deze gegevens stelt ons in staat de RAD51-test te vervolmaken. In de tweede fase van het project zal de voorspellende waarde van deze RAD51-test op het klinische voordeel van de gegeven therapie (zowel platina bevattende chemotherapie als PARP remmers) worden bepaald, gebruikmakend van reeds opgeslagen tumorweefsels van patiënten uit afgeronde klinische studies. Verzameld tumormateriaal van hoogwaardige klinische studies met reeds bekende uitkomstdata zijn beschikbaar, waaronder voor ovariumkanker (PAOLA-I studie, n=806), voor hoog-risico borstkanker (High Dose studie, n=640) en voor hoog-risico baarmoederkanker (PORTEC-3 studie, n=410). Op deze wijze wordt het tumorweefsel van deze patiënten ingezet ter bevordering van de zorg van toekomstige patiënten, iets waar al deze studie-patiënten reeds “informed consent” voor hebben afgegeven. De kracht van dit project zit hem in zijn eenvoud en kans van slagen. De hier voorgestelde RAD51-test is doormiddel van KWF gelden reeds ver ontwikkeld, en belangrijk bij dit soort “biomarker studies” is dat de noodzakelijke tumoren en patiëntengegevens reeds verzameld en direct beschikbaar zijn. Dit werk wordt uitgevoerd in nauwe samenwerking met Nederlandse partners vanuit het NkI-AvL en UMC Groningen en internationaal met HR-experts uit Barcelona en Parijs.  

Vervolgstappen voor implementatie 

Als de doelen van dit project behaald zijn, dan zal de hier voorgestelde tumortest in de nabije toekomst in de reguliere diagnostiek voor patiënten met borst-, baarmoeder- en ovariumkanker kunnen worden opgenomen. De implementatie van deze RAD51-test zijn potentieel van grote waarde, want levert, 1) een therapie op maat op, 2) een betere kwaliteit van leven met kanker voor patiënten die onnodige toxiciteit van niet-effectieve behandeling wordt bespaart, 3) een significante afname van zorgkosten door verbeterde patiënt selectie voor dure medicatie. Patiënten zullen uiteraard worden geïnformeerd over de vorderingen van het onderzoek via de lekenpers, het Olijfschrift en hun behandelend arts. De projectleiders en betrokken artsen/onderzoek zijn veelgevraagde sprekers op congressen en nascholingscursussen en zullen zo artsen bijscholen over deze nieuwe testontwikkeling. Bovendien zijn de betrokken onderzoekers actief in (inter)nationale richtlijnontwikkeling, zodat bij succesvol project implementatie ook langs deze lijn gewaarborgd is.  

Nieuws en resultaten

De onderzoekers hebben een eenvoudige, lage-resolutie DNA-test ontwikkeld die het genetische profiel van borstkanker betrouwbaar in kaart brengt. De nieuwe test kijkt naar kleine verschillen in de hoeveelheid DNA. Dat biedt een praktisch alternatief voor complexe, hoge-resolutie genoomanalyses, zoals whole-genome sequencing, die in de dagelijkse zorg nog lastig toe te passen zijn.

De nieuwe methode herkent nauwkeurig tumoren met BRCA1-, BRCA2- of PALB2-mutaties, en brengt ook andere genetische veranderingen aan het licht die mogelijk behandelbaar zijn. Deze laagdrempelige aanpak brengt brede genetische profilering van borstkanker, behandeling op maat en betere erfelijkheidsvoorlichting weer een stap dichterbij.