PRIME studie – introductie van MRI-geleide radiotherapie voor gezwellen van de alvleesklier bij MEN1 patiënten

Achtergrond en probleemstelling

Neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier zijn een relatief zeldzame groep van tumoren. Deze tumoren kunnen voorkomen in het kader van een genetische aandoeningen zoals het MEN1 syndroom maar ook spontaan ontstaan. Bij patiënten met het MEN1 syndroom zijn deze tumoren zeer frequent met 80% van de patiënten die voor de leeftijd van 80 jaar een neuro-endocriene tumor van de alvleesklier krijgt. Neuro-endocriene tumoren in de alvleesklier groeien doorgaans traag, maar kunnen uiteindelijk wel kwaadaardig worden en uitzaaiingen geven. Ongeveer de helft van de patiënten met een uitgezaaide neuro-endocriene tumor overlijdt hier binnen 5 jaar aan. Bij patiënten met het MEN1 syndroom, zijn uitgezaaide neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier zelfs de belangrijkste doodsoorzaak.

De kans op uitzaaiingen bij neuro-endocriene tumoren is afhankelijk van de grootte van de tumor. Kleinere tumoren leiden minder vaak tot uitzaaiingen dan grote tumoren. Vanwege het hogere risico op uitzaaiingen bij grotere tumoren worden patiënten met tumoren die groter zijn dan 2 cm geopereerd. Daarnaast worden ook snel groeiende kleinere tumoren operatief behandeld. Deze operatie leidt tot een kleinere kans op uitzaaiingen, maar leidt ook bij ongeveer een derde van de patiënten tot ernstige complicaties, zoals lekkage van alvleeskliervocht, moeite met spijsvertering en het ontstaan van suikerziekte. Een alternatieve, even effectieve minder invasieve behandeling voor neuro-endocriene tumoren zou daarom wenselijk zijn.

Onderzoeksrichting
MRI-geleide hoge precisie radiotherapie (MRgRT) is een veelbelovend alternatief voor operatieve verwijdering van tumoren. MRgRT is een vorm van radiotherapie waarbij op geleide van MRI zeer precies een hoge stralingsdosis in een beperkt aantal fracties wordt gegeven op veelal een klein doelvolume. Door de hoge dosis heeft de behandeling een sterk vernietigend karakter op tumorcellen en kan deze langdurige tumorcontrole en ook genezing bewerkstelligen.

Tot recent werd radiotherapie maar mondjesmaat toegepast voor tumoren in de alvleesklier vanwege de ongunstige ligging ten opzichte van de darmen, welke zeer gevoelig zijn voor radiotherapie. Op standaard bestralingsapparatuur zijn alvleesklier en darmen niet zichtbaar. Middels een zogenaamde MRI versneller, een combinatie tussen een diagnostische MRI scanner en een lineaire versneller, is het sinds kort mogelijk om door middel van MRI-geleiding de bestraling uit te voeren. Hierbij kan veilig een hoge dosis in het hele tumorgebied gegeven worden en de gezonde omliggende weefsels worden ontzien.

Doel

In dit onderzoek willen we bestuderen of MRgRT veilig en effectief is bij MEN1 patiënten met een neuro-endocriene tumor van de alvleesklier. Onze hypothese is dat MRgRT bij MEN1patiënten leidt tot gelijke controle van de tumor met minder complicaties dan bij chirurgie. Hiermee verwachten we dat op termijn de meeste operaties van de alvleesklier bij MEN1 patiënten kunnen worden vervanvangen door  MRgRT. Waarmee we denken dat de kwaliteit van leven van deze patientengroep verbeterd.

Onderzoeksopzet

In een prospectief cohort studie, de PRIME studie, willen we 20 patiënten met MEN1 en een neuro-endocriene tumor van de alvleesklier bestralen. Patiënten worden geïdentificeerd en gerekruteerd via de longitudinale studie van de Dutch MEN1 Study Group. Omdat de diagnose en stadiëring van pNET specifieke expertise vereist, worden alle potentiële kandidaten in een nationale tumor werkgroep besproken. In deze tumor werkgroep worden alle patiënten besproken met een tumor groter dan 2 cm en tumoren tussen de 1 en 2 cm welke op recente beeldvorming zijn gegroeid (>1 mm/ jaar). Patiënten met een operatie indicatie, of een tumor die onbehandeld op korte termijn voor een operatie in aanmerking komt kunnen aan de studie deelnemen. De bestraling met de MRI versneller vindt plaats in 5 fracties verspreid over 2 weken in het UMC Utrecht. Na 6 en 12 maanden wordt een controle MRI gemaakt om de effecten van de radiotherapie te evalueren. Bij groei wordt alsnog een operatie gepland. Naast tumorgrootte wordt gekeken naar tumorcontrole, kwaliteit van leven en alvleesklierfunctie.

Voor het tweede deel van het project bestuderen we kwaliteit van leven en alvleesklierfunctie bij patiënten uit de longitudinale studie van de Dutch MEN1 Study Group die in de afgelopen jaren een alvleesklier operatie hebben ondergaan voor een neuro-endocriene tumor. Hiervoor gebruiken we dezelfde uitkomstmaten als in de PRIME studie.

Tot slot vergelijken we uitkomsten en kosten van de twee behandelstrategieën middels een health technology assessment (HTA) analyse.

Verwachte uitkomsten en relevantie

Eerdere studies met radiotherapie bij neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier lieten zien dat deze tumoren gevoelig zijn voor radiotherapie. In deze studies kon niet altijd een optimale dosis worden gegeven, omdat met het oudere bestralingssystemen het niet mogelijk is de alvleesklier en omliggende darmstructuren precies te lokaliseren. Desondanks liet een recente studie zien dat verdere groei in 96% van bestraalde tumoren stopte en dat er in 39% van patiënten sprake was van een afname van de tumorgrootte. Bij één op de zeven patienten verdween de tumor zelfs volledig. Omdat we met behulp van het MRI versneller systeem een hogere stralingsdosis in het gehele tumorbed kunnen bereiken verwachten wij op zijn minst vergelijkbaar goede resultaten.

Hoewel eerdere studies hebben laten zien dat de chirurgische behandeling van neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier gepaard gaat met veel complicaties, is de impact hiervan op kwaliteit van leven nog niet goed onderzocht. Door in dit project ook de effecten op de kwaliteit van leven te onderzoeken kunnen we deze voor de patient belangrijke uitkomst van MRgRT en chirurgie vergelijken. We verwachten dat deze uitkomsten voor de MRgRT groep beter gaan zijn.

Implementatie

De studie wordt ondersteund door de Dutch MEN1 Study Group waarin de 8 academische ziekenhuizen verenigd zijn waar de MEN1 zorg geconcentreerd is. Via dit netwerk zullen de resultaten van de studie bij Nederlandse MEN1 patiënten geïmplementeerd worden. Het UMC Utrecht is verder een European Neuroenocrine Tumour Society centre of excellence. Via dit netwerk zullen we toepassing van resultaten op Europees niveau stimuleren en de vertaling naar behandeling van sporadische neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier exploreren.