Preklinische optimalisatie van de behandeling van alvleesklierkanker met chemotherapie en hyperthermie.

Achtergrond en probleemstelling:
Alvleesklierkanker is een ziekte met zeer slechte overlevingskansen: de 5-jaarsoverleving is slechts ongeveer 10% en de afgelopen 20 jaar is hierin nauwelijks verbetering geweest. Dit komt omdat alvleesklierkanker slecht reageert op de standaard behandelmethoden. De tumor wordt als het ware beschermd door een stroma; een netwerk van bindweefsel en eiwitten. Dit zorgt voor slechte doorbloeding en een laag zuurstofgehalte in de tumor, waardoor o.a. de chemotherapie onvoldoende doordringt. Nieuwe behandelmethoden zijn dus essentieel om hier verandering in te brengen.

Hyperthermie, het verwarmen van tumoren tot 39-43°C, kan de effectiviteit van standaard-behandelingen als bestraling en chemotherapie sterk verhogen, zonder extra bijwerkingen, en wordt met succes toegepast bij een aantal andere kankersoorten. Recent onderzoek suggereert dat toevoegen van hyperthermie de kans op het aanslaan van de behandeling bij alvleesklierkanker met minstens 10% kan vergroten. Klinische studies zijn gaande.

Hyperthermie heeft verschillende werkingsmechanismen. Twee heel belangrijke mechanismen zijn het belemmeren van het herstel van DNA-schade aan de tumorcellen, veroorzaakt door de behandeling, en het verhogen van de doorbloeding en het zuurstofgehalte. De optimale effectiviteit van deze beide mechanismen treedt echter op bij verschillende temperatuurniveaus. Voor toepassing van hyperthermie in combinatie met bestraling weten we dat een hogere temperatuur een beter effect geeft. Voor combinatie met chemotherapie echter, en met name bij tumoren met een laag zuurstofgehalte, zijn er aanwijzingen dat het verhogen van het zuurstofgehalte veel effectiever zou kunnen zijn, wat een wat lagere hyperthermie temperatuur vereist. Voor een optimale toepassing van hyperthermie bij alvleesklierkanker is het dus belangrijk te weten bij welke temperatuur het effect van chemotherapie optimaal versterkt wordt. Dit vereist onderzoek in een diermodel met een verwarmingsmethode zoals die ook bij patiënten wordt gebruikt. Tot onlangs was dit niet mogelijk.

Voorgestelde oplossing:
In dit project zullen we bepalen wat de optimale temperatuur is voor hyperthermie in combinatie met chemotherapie bij alvleesklierkanker. Dit zullen we doen met behulp van een onlangs speciaal ontwikkeld miniatuur hyperthermiesysteem. Dit unieke systeem bestaat uit een ring van antennes die rondom een muis worden geplaatst en een zelfde lokale verwarming in het lichaam kunnen realiseren als wanneer hyperthermie bij mensen wordt gegeven.

Relevantie:
De werkingsmechanismen van hyperthermie zijn temperatuurafhankelijk. Bij relatief lage temperaturen (39-40°C) zorgt hyperthermie vooral voor het verhogen van de doorbloeding en het zuurstofgehalte. Bij iets hogere temperaturen zijn andere mechanismen actief, zoals het belemmeren van het repareren van DNA-schade in de tumor. Voor optimale toepassing van hyperthermie bij patiënten met alvleesklierkanker is het noodzakelijk om uit te zoeken welke temperatuur we in de kliniek moeten behalen voor optimaal effect.

Onderzoeksvragen:
Met dit onderzoek willen we bepalen welke temperatuur het meest effectief is om het effect van chemotherapie bij alvleesklierkanker optimaal te versterken. We zullen hierbij uitgaan van het ductaal adenocarcinoom; de meest voorkomende en meest dodelijke vorm van alvleesklierkanker.

Onderzoeksopzet:
De kleinschalige sturing van de vermogensafgifte die nodig is om de alvleesklier(tumor) in een muis met dit nieuwe systeem te verwarmen verschilt sterk van beschikbare behandelingsplanning voor klinische hyperthermie bij patiënten. Daarom zullen we in het eerste deel van het project een speciale behandelingsplanning hiervoor ontwikkelen, gebruik makend van beschikbare rekenmodules voor vermogens- en temperatuurverdelingen in ons reeds ontwikkelde planningsysteem voor patiënten. Dit moet nauwkeurige verwarming mogelijk maken tot elk gewenst temperatuurniveau. Dit zullen we testen en toepassen in muizen, om vervolgens de vraagstelling wat het optimale temperatuurniveau is voor versterking van chemotherapie bij alvleesklierkanker, te beantwoorden.  

Eerst zullen we de speciale behandelingsplanning ontwikkelen en testen in computermodellen. Om verschillende sturingsalgoritmen te testen wordt een bestaand computermodel van een muis gebruikt met 21 verschillende weefsels (Digimouse; https://neuroimage.usc.edu/neuro/Digimouse). Het meest betrouwbare en robuuste algoritme wordt bepaald, rekening houdend met onzekerheden in weefseleigenschappen die de verwarming beïnvloeden, en beperkte temperatuurmetingen tijdens een behandeling. Tevens wordt er ook een speciale gebruikersinterface ontwikkeld voor gebruik tijdens hyperthermie bij muizen.

Hierna zullen we een reeks hyperthermie proefbehandelingen uitvoeren in een realistisch 3D geprint muisfantoom om de ontwikkelde behandelingsplanning uitvoerig te testen en te valideren. Verschillende temperatuurniveaus tussen 39 en 43°C zullen worden getest en de temperatuur zal worden gemeten met speciale thermometers.

Vervolgens zullen we de behandelingsplanning in echte muizen testen met als doel ieder gewenst temperatuurniveau tussen 39 en 43°C te kunnen realiseren met een nauwkeurigheid van 0.1°C. De temperatuur zal worden gemeten met speciale thermometers.

In het laatste deel van het project worden muizen behandeld met een echte tumor in de alvleesklier. Chemotherapie wordt gecombineerd met hyperthermie bij 39, 40, 41, 42 en 43°C. Hierbij wordt gekeken naar het reageren van de tumor op de behandeling en ook naar mogelijke bijwerkingen. Tevens zal de verandering van het zuurstofgehalte worden bepaald met een speciale MRI techniek. Dit leert ons wat het optimale temperatuurniveau is voor hyperthermie bij alvleesklierkanker.

Verwachtte uitkomsten:
Als dit onderzoek is afgerond weten we naar welk temperatuurniveau we in de kliniek moeten streven voor hyperthermie bij alvleesklierkanker. Eerste klinische studies met hyperthermie bij alvleesklierkanker in de literatuur rapporteerden een toename in de kans op het aanslaan van de behandeling van 35% (range 22-40%) zonder hyperthermie tot 44% (range 25-64%) met hyperthermie. We verwachten daarom dat de kans op het aanslaan van de behandeling met meer dan 10% toeneemt wanneer de hyperthermiebehandeling geoptimaliseerd wordt.

Vervolgstappen en implementatie:
De optimale temperatuur voor versterking van chemotherapie die is bepaald in dit project zal worden geïmplementeerd als streeftemperatuur in klinische protocollen. Deze translatie naar de kliniek zal worden bevorderd doordat een aantal actieve leden van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) deel uit maken van ons onderzoeksteam. Deze DPCG is tevens onderdeel van het nationaal Deltaplan alvleesklierkanker; een unieke landelijke organisatie waarin artsen, onderzoekers en patiënten nauw samenwerken in de strijd tegen alvleesklierkanker. Daarnaast is het miniatuur hyperthermiesysteem  gecommercialiseerd voor wereldwijd gebruik en biedt vele onderzoeksmogelijkheden die voorheen niet mogelijk waren. De in dit project ontwikkelde behandelingsplanning zal eveneens worden gecommercialiseerd zodat het algemeen beschikbaar komt om nieuwe behandelingen van het laboratorium naar de patiënt te brengen.