PI3K/AKT-gedreven immunosuppressie bij borstkanker: mechanismen en gerichte therapeutische mogelijkheden

Alpe d'HuZes
lopend

Onderzoekssamenvatting

Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen in Nederland. Hoewel immuuntherapie veelbelovend is voor sommige kankersoorten, blijft succes bij borstkanker beperkt. Variaties tussen patiënten in type, locatie en activiteit van immuuncellen in tumoren bemoeilijken de effectiviteit van immuuntherapie. Immuuncellen kunnen zowel anti- als pro-tumoreigenschappen hebben, wat het ziekteverloop en de respons op behandeling beïnvloedt. Een beter begrip van de regulatie van deze immuuncellen in borstkanker kan aanknopingspunten bieden voor nieuwe gepersonaliseerde behandelingsstrategieën. 70% van alle borsttumoren heeft een genetische afwijking in de PI3K/AKT-signaalroute. Met unieke borstkankermuismodellen met verschillende PI3K/AKT mutaties zagen we duidelijke verschillen in de samenstelling van het immuunsysteem. Daarnaast bleek dat deze modellen, net als veel borstkankerpatiënten, niet reageren op immuuntherapie. Onze bevindingen wijzen erop dat PI3K/AKT-mutaties in borstkanker het afweersysteem op verschillende manieren kunnen ontwijken en onderdrukken.

Onderzoeksvragen

De doelstelling van dit project is te ontrafelen hoe specifieke PI3K/AKT-mutaties in borstkanker het immuunsysteem beïnvloeden, en hoe PI3K/AKT-remmers deze interacties kunnen veranderen. We verwachten hiermee nieuwe mogelijkheden te ontdekken voor het verbeteren van anti-tumor immuniteit en de ontwikkeling van gepersonaliseerde behandelingsstrategieën gebaseerd op specifieke PI3K/AKT-mutaties in borsttumoren.

Plan van aanpak/onderzoeksopzet

Ons onderzoek combineert mechanistische studies in preklinische borstkanker modellen met analyses in cellijnen en plasma van borstkankerpatiënten teneinde de volgende onderzoeksvragen te bestuderen:

  1. Werkpakket 1: Mechanistisch ontrafelen hoe verschillende PI3K/AKT-mutaties in borsttumoren het immuunsysteem beïnvloeden en anti-tumor immuniteit onderdrukken.Hier onderzoeken we de onderliggende mechanismen van de wisselwerking tussen kankercellen met verschillende PI3K/AKT-mutaties en het immuunsysteem. We richten ons op het identificeren van causale kankercel-immuuncel communicatienetwerken die actief zijn in de gemuteerde borsttumoren, met als doel om aangrijpingspunten te vinden die de anti-tumor immuunrespons versterken en tumor-ondersteunende immuuncellen remmen.   
  2. Werkpakket 2: Onderzoeken hoe PI3K/AKT-remmers het immuunlandschap van borsttumoren met verschillende PI3K/AKT-mutaties beïnvloeden.Op basis van onze preliminaire resultaten veronderstellen we dat PI3K/AKT-remmers zowel kankercellen zal afremmen en het immuun-landschap van borsttumoren met PI3K/AKT-mutaties zal herprogrammeren. In dit werkpakket monitoren we veranderingen in kankercellen en het immuunsysteem, evenals veranderingen in de communicatienetwerken tussen kanker- en immuuncellen  tijdens de behandeling met PI3K/AKT-remmers die verschillen in hun werkingsmechanisme. 
  3. Werkpakket 3: Het identificeren van optimale combinaties van immuuntherapie en PI3K/AKT-remmers die effectief anti-tumor immuniteit induceren in borsttumoren met PI3K/AKT-mutaties.Het doel van dit werkpakket is om effectieve combinaties van immunotherapie en PI3K/AKT-remmers te identificeren die zijn afgestemd op specifieke PI3K/AKT-gemuteerde borsttumoren . Hiermee kunnen we proof-of-principle inzichten verschaffen in op maat gemaakte combinatiestrategieën gericht op het induceren van effectieve anti-tumor immuniteit in borsttumoren met verschillende PI3K/AKT-mutaties.

Verwachte uitkomst/relevantie voor de kankerpatiënt

Succesvolle voltooiing van dit project zal leiden tot nieuwe inzichten in PI3K/AKT-geïnduceerde onderdrukking van het afweersysteem in borstkanker, en levert preklinisch inzichten in gepersonaliseerde behandelingsstrategieën met PI3K/AKT-remmers en immuuntherapie die het meest veelbelovend zijn voor borsttumoren met genetische afwijkingen in PI3K/AKT.

Vervolgstappen/implementatie

We verwachten dat dit project een solide basis zal leggen voor klinische studies met PI3K/AKT-remmers en immunotherapie, die zijn afgestemd op de genetische achtergrond en het immuun landschap van borsttumoren. Deze aanpak kan de weg vrijmaken voor effectievere en doelgerichtere behandelingen bij borstkanker.