Optimaliseren van nieuwe vorm van immuuntherapie voor patiënten met darmkanker: TEGs

Achtergrond en probleemstelling.

Immuuntherapie heeft de afgelopen jaren de vooruitzichten voor veel kankerpatiënten wezenlijk veranderd. Anders dan we gewend zijn bij bijvoorbeeld chemotherapie, werkt immuuntherapie vaak zeer langdurig, met soms zelf genezing bij patiënten met uitgebreide uitzaaiingen. De resultaten van de  tot nu toe beschikbare immuuntherapie zijn voor de meerderheid van patiënten met uitgezaaide darmkanker over het algemeen helaas zeer teleurstellend. Hoofdprobleem is dat immuuntherapie voornamelijk werkt als kankercellen veel DNA afwijkingen hebben (mutational load), maar meer dan 90% van de uitgezaaide darmtumoren heeft echter weinig DNA afwijkingen. Daarom kan het klassieke afweersysteem gezonde cellen niet goed van kankercellen onderscheiden. 

Het inzetten van het innate immuunsysteem, een onderdeel van het afweersysteem dat iedereen vanaf geboorte heeft, en wat geen genetische afwijkingen herkent, biedt een mogelijke oplossing voor een nieuwe immuuntherapie bij darmkanker. Het innate immuunsysteem reageert op stress signalen en op stofwisselingsveranderingen van cellen. Juist deze mechanismen worden in cellen vanaf het begin van kankerontwikkeling aangezet. Cellen van het innate immuunsysteem die deze subtiele veranderingen vroegtijdig herkennen zijn gamma-delta T-cellen (gdT-cellen). gdT-cellen  kunnen beter dan andere afweercellen kankercellen die qua DNA op gezonde cellen lijken herkennen en opruimen. Cruciaal voor de herkenning van veranderde stofwisselingsactiviteit en stress is een molecuul aan de oppervlakte van gdT-cellen: de zogenoemde gamma-delta T-cell receptor (gdTCR). Wij kunnen deze gdTCR gebruiken  om bestaande T-cellen van patiënten zodanig aan te passen, dat ze ook weer tumorcellen herkennen en opruimen. We noemen deze veranderde cellen T cells engineered to express a defined gdTCR (TEGs).  

Onderzoeksrichting en eerdere resultaten. 

De kennis over welke gdTCRs die kankercellen herkennen wat ze dan precies op het celoppervlak herkennen  is nog beperkt. Daarom zijn wij op zoek naar nieuwe gdTCR die nog meer verschillende kanker subtypes herkennen. Eerder hebben we al aangetoond dat we T-cellen uit bloed en biopten van darmkanker kunnen halen en dat de gdTCRs hieruit gekweekte darmkankercellen kunnen herkennen en opruimen. Verder hebben we laten zien dat we het deel van de kankercel dat door zo’n gdTCR herkend wordt,  kunnen identificeren. Tenslotte zagen we dat in muizen die we behandelden met TEGs de kankergroei afgeremd werd. 

Onderzoeksdoelstellingen. 

Einddoel van dit onderzoek is om een nieuw geneesmiddel te ontwikkelen dat voor darmkanker werkt en gebruik maakt van de  gdTCR. Stap een is de isolatie en identificatie van gdTCR met tumor-dodende activiteit voor darmkanker. Stap twee is de  karakterisering van liganden van een 4-tal gdTCRs met tumor-dodende activiteit.  Deze receptoren zijn de basis voor een nieuwe vorm van immuuntherapie die afwijkingen in de stofwisseling van kankercellen herkent terwijl andere soorten immuuntherapieën afhankelijk zijn van DNA afwijkingen (mutational load) van kanker.

Onderzoeksopzet

Uit darmtumoren van patiënten en uit het afweersysteem van gezonde donoren halen we de T-cellen.  Deze cellen  karakteriseren we om te kijken wat de moleculaire structuur van de gdTCRs is die de kankercellen herkennen. Voor de verdere analyse van tumor-specificiteit gebruiken wij organoiden en tumoroiden als model systemen. Dit zijn mini-darmen (organoiden)  en darmtumoren (tumoriden) die we in het laboratorium laten uitgroeien. Hiermee kunnen we testen welke van de gdTCR structuren en aangrijpingspunten relevant zijn, opdat een T-cel een kankercel van een gezonde cel kan onderscheiden en kapot kan maken. Tenslotte willen wij karakteriseren welke structuur op een kankercel door een gdTCR wordt herkend.

Verwachte uitkomsten en verdere implementatie.

Identificatie en ranking van een 4-tal gdTCRs met geïdentificeerde liganden met tumor-dodende activiteit voor darmkanker. Door deze nieuwe aangrijpingspunten verwachten we verder dat we belangrijke stappen kunnen zetten op weg naar een nieuwe effectieve vorm van immuuntherapie voor patiënten met uitgezaaide darmkanker die op dit moment nog geen profijt hebben van de huidige vormen van immuuntherapie. In een vervolgstap is een bredere analyse van effectiviteit en toxiciteit van hier geïdentificeerde receptoren nodig voordat deze receptoren in een klinische studie getoetst kunnen worden.