Ontwikkeling van een nieuw gehumaniseerd AML-model ter bevordering van antilichaamonderzoek voor AML-therapie

Acute myeloïde leukemie (AML) is een zeer agressieve vorm van bloedkanker met een slechte prognose. Wanneer  chemotherapie niet afdoende is om recidiverende of refractaire AML (R/R-AML) te voorkomen, wordt stamceltransplantatie ingezet als therapie. Het conditioneringsproces voor het vernietigen van AML en daarnaast ruimte maken voor nieuwe gezonde donor stamcellen in het beenmerg, is gebaseerd op intensieve chemotherapie met ernstige toxiciteit. Immunotherapie met geavanceerde antilichamen is een veelbelovende behandeling om R/R-AML te vernietigen en beenmerg te conditioneren met een sterk gereduceerde off-target toxiciteit en risico voor terugval van de ziekte. Wij hebben recentelijk in samenwerking met Harbour Biomed veelbelovende antilichamen voor immunotherapie ontwikkeld en gepatenteerd. Echter, preklinische onderzoeksmodellen voor het testen van deze nieuwe reagentia zijn niet geschikt om goede voorspellingen te geven voor later klinische studies in R/R-AML patiënten.    

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

In dit “KWF BOOST” project gaan we een sterk verbeterde gehumaniseerde AML muizen onderzoeksmodel maken, waarmee het mogelijk wordt om op een vernieuwende manier antilichaam-gemedieerde immunotherapie te testen. Deze laboratorium muizen maakt het mogelijk om veel beter de effectiviteit van antilichaam-gemedieerde immunotherapie vast te stellen voordat het getest gaat worden in AML patiënten. 

Relevantie

Klinische onderzoeken waarbij nieuwe kankertherapieën getest worden in de mens zijn ontzettend kostbaar en geven vaak teleurstellende resultaten. Dit komt met name doordat bestaande onderzoeksmodellen niet geschikt zijn. Een sterk verbeterde onderzoeksmodel voor het testen van antilichaam-gemedieerde immunotherapie zoals beschreven in dit onderzoeksvoorstel, is nodig voor het beter kunnen voorspellen van klinische onderzoeksresultaten. Dit is relevant voor het terugbrengen van onnodige kosten voor klinisch onderzoek en het verbeteren van de resultaten in patiënten. 

Onderzoeksvragen

Is ons nieuwe muizenmodel geschikt als testmodel voor antilichaam-gemedieerde immunotherapy voor de behandeling van R/R-AML?

Onderzoeksopzet

Om de complexe omstandigheden in de mens zo goed mogelijk na te bootsen wordt een nieuw preklinisch muismodel met een humaan immuunsysteem en AML van dezelfde donor gegenereerd en gevalideerd. AML ontwikkelt zich in het beenmerg van de muis onder invloed van het eigen afweersysteem, waarna deze behandeld zal worden met chemotherapie om R/R-AML na te bootsen. Vervolgens wordt de effectiviteit van de nieuwe immunotherapie met onze nieuw ontwikkelde antilichamen getest.  

Verwachte uitkomsten

Wij verwachten dat ons nieuwe preklinische onderzoeksmodel voor het testen van antilichaam-gemedieerde immunotherapie belangrijke inzichten gaat geven in de effectiviteit van nieuwe antilichamen voor de behandeling van R/R-AML die belangrijk zijn voor de voorbereiding van klinisch onderzoek in patiënten. Omdat deze muizen een gehumaniseerde afweersysteem en een AML van dezelfde donor hebben, kunnen interacties en responses van afweercellen onder invloed van antilichaambehandeling voor het vernietigen van AML goed onderzocht worden. De verwachte onderzoeksresultaten zullen een verbeterd beeld geven over hoe de behandeling gaat verlopen in de mens.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

Dit project is een stap richting een minder invasieve, maar succesvollere behandeling zonder ernstige complicaties. De verwachte onderzoeksresultaten zijn belangrijk voor de ontwikkeling van verbeterde behandelmethodes van AML patiënten. Het nieuwe onderzoeksmodel is direct van belang en resultaten uit dit project zijn essentieel voor de volgende stap richting fase-I toxiciteit- en effectiviteitsonderzoek in R/R-AML patiënten.