Ontwikkelen van een effectieve en veilige behandeling van Acute Myeloide Leukemie met dual- Chimere Antigen Receptor (CAR) dragende Killer T-cellen

Acute myeloide leukemie (AML) is een kwaadaardige aandoening van bloedvormende stamcellen in het beenmerg. Door een storing in uitrijpingsproces worden geen rijpe bloedcellen meer gevormd. Dit leidt tot bloedarmoede, tekort aan bloedplaatjes en witte bloedcellen. Onbehandeld, overlijden patiënten op korte termijn aan de ziekte. Intensieve chemotherapie kan vele patiënten in remissie brengen. Desalniettemin, treedt vaak een recidief van de ziekte op. Onderzoek heeft aangetoond dat de recidieven ontstaan door een kleine groep kwaadaardige cellen, z.g., leukemische stamcellen die zeer ongevoelig zijn voor chemotherapie. Dit onderstreept de dringende behoefte aan effectieve en veilige therapieën die de leukemische stamcellen kunnen elimineren zonder normale stamcellen en andere cellen aan te tasten. Een mogelijk zeer potente therapie van bloedkanker is de immuuntherapie met chimère antigen receptor (CAR) dragende T-cellen. Chimère antigen receptoren zijn artificiële receptoren die gericht zijn tegen oppervlakte moleculen van tumorcellen. Deze receptoren worden in het laboratorium in de killer cellen van de patiënt gebouwd door genetische manipulatie. Hiermee kunnen de killer T-cellen de tumorcellen effectiever opsporen en doden. Deze therapie is al zeer succesvol tegen B-cel lymfomen. Ontwikkelen van een CAR T-cel therapie tegen AML is echter moeilijker omdat er geen unieke oppervlakte moleculen zijn op leukemische stamcellen. De tot nu toe ontwikkelde CAR T-cellen doden daardoor niet alleen leukemische stamcellen maar ook de normale stamcellen, met verhoogd risico op beenmergaplasie. 
Het onderzoek gepresenteerd in dit voorstel is erop gericht om de leukemische stamcellen selectiever te elimineren. Dit zullen we bereiken door het ontwikkelen van een bijzondere vorm van CAR T-cel therapie, die gebaseerd is op het dual (split) CAR T-cel concept. Dit zeer innovatief concept is berust op het feit dat er 2 verschillende signalen nodig zijn om killer T-cellen volledig te activeren. Huidige CARs genereren beide signalen tegelijk. Maar het is ook mogelijk om deze signalen op te splitsen en door twee afzonderlijke CARs te laten genereren. Als deze CARs gericht zijn tegen twee aparte moleculen die op een unieke wijze tegelijkertijd op leukemische stamcellen voorkomen, dan is het mogelijk om leukemische stamcellen aan te vallen zonder normale stamcellen te beschadigen. Onderzoek van anderen en van ons laten zien dat er inderdaad unieke combinaties van oppervlakte moleculen zijn die uitsluitend op leukemische stamcellen voorkomen. Twee van zulke combinaties zijn CLEC12A+TIM3 en CLEC12A+CD96 combinaties. We zullen dus duale (split) CAR T-cellen genereren tegen deze antigen combinaties. Deze dual CAR T-cellen zullen vervolgens uitgebreid getest worden voor effectiviteit ( = herkennen en elimineren van leukemische stamcellen) en veiligheid (= ontzien van normale stamcellen) in in vitro model systemen. Hierna zullen we de dual CAR T-cellen ook in muizenmodellen testen of ze inderdaad alleen geactiveerd worden tegen tumoren die beide antigenen tot expressie brengen. Indien succesvol, kan dual (gesplitste) CAR T-cellen een effectief en veilig therapeutisch strategie zijn voor AML-patiënten.