Ontrafeling van de oncogene versus tumor suppressieve rol van BCOR/L1 voor ontwikkeling van nieuwe behandelingen van acute myeloïde leukemie patiënten

lopend
Beschikbaar voor gerichte giften

Onderzoekssamenvatting

A.     Achtergrond en probleemstelling
Acute myeloïde leukemie (AML) is een ziekte met een slechte prognose met overlevingskansen in de orde van 10-60%. Dit komt doordat de ziekte na behandeling vaak terugkeert doordat de zogenaamde leukemische stamcellen (LSCs) niet effectief geraakt worden. Een beter begrip van de moleculaire routes die zorgen voor LSC behoud is van essentieel belang. Een van de moleculaire routes die vaak verstoord is in LSCs is epigenetische regulatie. Een beter inzicht in deze route is essentieel voor de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën voor AML patiënten.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
BCOR en BCORL1, twee interactiepartners van het epigenetische complex PRC1.1, zijn vaak gemuteerd in patiënten met myelodysplastisch syndroom (5%) en AML (8%). AML patiënten met BCOR/L1 mutaties hebben een sterk verlaagde overleving. BCOR/L1 mutaties resulteren bijna altijd in verlies van eiwitfunctie. De rol van BCOR/L1 en het PRC1.1 complex in AML zijn echter onduidelijk. Enerzijds zijn BCOR/L1 en PRC1.1 belangrijk voor zelfvernieuwing en behoud van LSCs, wat een oncogene functie suggereert. Anderzijds resulteren BCOR/L1 mutaties in de ontwikkeling van AML, suggererend dat BCOR/L1 tumorvorming onderdrukt in gezonde bloedcellen. Onze werkhypothese is dat de cellulaire context bepalend is of BCOR/L1 zich gedraagt als oncogen of tumor suppressor gen.

C.     Relevantie
Een beter begrip van de oncogene en tumor suppressieve kenmerken van BCOR/L1 in AML versus normale bloedstamcellen, en inzicht in onderliggende moleculaire routes, is van essentieel belang om nieuwe moleculaire targets te identificeren voor nieuwe behandelstrategieën voor AML patiënten.

D.     Onderzoeksvragen
In dit onderzoekvoorstel komen de volgende onderzoeksvragen aan de orde:

  1. Wat de oncogene rol van BCOR in AML?
  2. Wat is de tumor suppressieve rol van BCOR/L1 in gezonde hematopoëtische cellen?
  3. Welke moleculaire routes zijn aangedaan in AML patiënten met BCOR/L1 mutaties?

E.      Onderzoeksopzet
Ten eerste bestuderen we de oncogene functie van BCOR in AML met behulp van auxine-induceerbare degron modellen in primaire leukemische cellen. Ten tweede zullen we BCOR/L1 mutaties nabootsen door middel van CRISPR-geïnduceerde BCOR/L1 knockouts in gezonde humane bloedstamcellen en de effecten in vitro en in vivo analyseren met behulp van muismodellen. Ten derde brengen we epigenetische veranderingen in BCOR/L1 mutante AML patiënten cellen in kaart, analyseren we veranderingen in moleculaire routes, en testen of het targeten van deze routes kan helpen bij de behandeling van AML patiënten.

F.      Verwachte uitkomsten
Aan het eind van dit project hebben we:

  1. met behulp van onze degron modellen de oncogene rol van BCOR in primaire leukemische cellen opgehelderd
  2. het leukemie-inducerende effect van BCOR/L1 knockouts in gezonde hematopoëtische stamcellen getest in vitro en in vivo met behulp van xenograft muismodellen
  3. geanalyseerd hoe de epigenetisch regulatie, genexpressie en celbiologie zijn aangedaan in BCOR knockout cellen
  4. het epigenetische landschap in BCOR/L1 mutante AML patiënten geanalyseerd
  5. geïdentificeerd welke moleculaire routes zijn aangedaan in AML patiënten met BCOR/L1 mutaties, en getest of interferentie met deze routes tot nieuwe behandelingen van AML patiënten kan leiden.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Nieuw geïdentificeerde targets zullen uitgebreid getest moeten worden in muismodellen en vervolgens in klinische studies.