Ontrafelen hoe het STn-antigeen immuunonderdrukking bevordert bij maagkanker

Ondanks het klinische succes van immuuntherapieën bij sommige kankersoorten, zoals melanoom, blijft lokaal gevorderde maagkanker grotendeels ongevoelig voor deze behandelingen. De verbeteringen in overleving zijn tot nu toe bescheiden. Toenemend bewijs suggereert dat afwijkende tumorglycosylering, met name de expressie van het sialyl-Thomsen-nouveau-antigeen (STn), immuunontwijking aanstuurt.

STn komt tot expressie in meer dan 60% van de maagkankergevallen en hangt samen met tumorinvasiviteit en een slechte prognose. De interactie met remmende SIGLEC-receptoren op antigeenpresenterende cellen (APC’s) zou immuunsuppressieve fenotypes bevorderen en uiteindelijk de activatie van T-cellen verstoren. De cellulaire mechanismen, ruimtelijke organisatie en therapeutische potentie van STn-SIGLEC-interacties binnen het tumormicromilieu zijn echter nog onvoldoende onderzocht.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing

Wij stellen de hypothese dat STn-positieve tumorcellen de fenotypes van APC’s moduleren via SIGLEC-gemedieerde signalering. Dit leidt tot onderdrukte T-celactivatie en ineffectieve antitumorimmuniteit. Meer specifiek veronderstellen wij dat STn-antigenen de expansie bevorderen van regulatoire APC-subsets, die via specifieke oppervlakreceptoren directe immuunsuppressieve interacties aangaan met T-cellen.

Door de betrokken APC-subtypen te identificeren en de verantwoordelijke receptoren te karakteriseren, beogen wij nieuwe glyco-immuuncheckpoints te ontdekken die ten grondslag liggen aan immuunontwijking bij maagkanker.

Onderzoeksopzet

Om deze hypothese te toetsen, zullen wij onze recent ontwikkelde clustermethode inzetten om de 1e hoge-resolutieatlas van functionele immuuninteracties bij maagkanker te genereren. Daarbij ligt de focus op hoe tumorsialylering de functies van APC’s en T-cellen beïnvloedt.

De clustermethode is een techniek die visualisatie, isolatie en transcriptomische profilering van fysiek interacterende celparen mogelijk maakt. Deze methode zal worden gebruikt om STn-positieve en STn-negatieve maagkankertumoren te vergelijken. Voorlopige data tonen aan dat STn-positieve tumoren verminderde T-celactivatie vertonen en verrijkt zijn in M2-achtige, SIGLEC-positieve macrofaagpopulaties. Deze macrofaagpopulaties gaan cel-celinteracties aan die verdere transcriptomische karakterisering vereisen.

Het project wordt uitgevoerd in 3 werkpakketten:

1. Het in kaart brengen van tumor-immuuninteracties en het identificeren van doelwitreceptoren met behulp van imaging flowcytometrie en single-cell RNA-sequencing.
2. Het ruimtelijk valideren van deze interacties in situ met behulp van spatial transcriptomics.
3. Het functioneel testen van kandidaatdoelwitten in in-vitro- en ex-vivomodellen van maagkanker.

Verwachte uitkomsten

Door glyco-immunologie, clustertranscriptomics en ruimtelijke technologieën te integreren, zal dit onderzoek inzicht geven in hoe sialyleringgedreven modulatie van APC’s immuunsuppressie bevordert. Daarnaast zal het onderzoek aanknopingspunten identificeren voor therapeutische glyco-immuuncheckpoints om antitumorimmuniteit bij maagkanker te herstellen.