Ontmaskeren van GARP als biomarker in hoofd-halstumoren

A.     Achtergrond/probleemstelling
Ondanks zware behandeling komt bij 40-60% van de patiënten met hoofd-halstumoren de tumor na behandeling terug. Immuun-checkpointremmers tegen programmed-death receptor-1 (PD-1), om het afweersysteem tegen tumorcellen te stimuleren, werkt slechts in 10-20% van deze patiënten. Een goede biomarker die de prognose op standaardbehandeling, of de respons op anti-PD-1 immuuntherapie, kan voorspellen, is niet beschikbaar.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
De transformerende groeifactor-beta (TGF-β) kan het afweersysteem onderdrukken en tumorgroei bevorderen. De receptor GARP (glycoprotein-A repetitions predominant) faciliteert activatie van TGF-β in het tumor-micromilieu. Onze recente data in mondholtetumoren suggereren dat patiënten met aanwezigheid van GARP op tumorcel-eilandjes in het tumor invasieve-front (marginale-GARP) een slechte overleving hebben en dat deze tumoren een agressief profiel hebben. In dit project onderzoeken we of marginale-GARP in hoofd-halstumoren zorgt voor immuunsysteem-onderdrukking en of het een prognostische biomarker is voor slechte prognose in het algemeen, en een biomarker voor een slechte respons op anti-PD-1 immuuntherapie. Daarnaast testen we of het immuunsysteem wordt versterkt door GARP inhibitie, alleen of gecombineerd met anti-PD-1 immuuntherapie.

C.     Relevantie
Met de huidige behandelmethoden, is van de 900,000 mensen die jaarlijks de diagnose hoofd-halskanker krijgen, de helft na 5 jaar niet meer in leven. Het identificeren van een biomarker die voorafgaand aan de behandeling kan aangeven of een patiënt een slechte prognose heeft, en/of baat zal hebben bij immuuntherapiebehandeling, is uiterst relevant. Daarnaast kan het werkingsmechanisme van de biomarker aanknopingspunten geven voor nieuwe combinatietherapieën.

D.     Onderzoeksvragen

• is marginale-GARP gerelateerd aan een slechte prognose in andere hoofd-halstumor locaties dan mondholte en is het gelinkt aan een slechte respons op anti-PD-1 immuuntherapie?
• welke genexpressie-patronen hebben GARP-marginale tumorcellen anders dan GARP-negatieve tumorcellen?
• is er een verschil in activatie-profiel tussen immuun-cellen die in, of vlakbij, GARP-marginale tumoreilandjes zitten en immuun-cellen die in, of vlakbij, GARP-negatieve tumoreilandjes zitten?
• kunnen we in hoofd-halstumoren het immuunsysteem activeren, en mogelijk anti-PD-1 therapie effectiever maken, als we GARP blokkeren?

E.      Onderzoeksopzet
In werkpakket-1 bestuderen we de genexpressie-profielen van GARP-marginale tumorcellen en van immuun-cellen die in, en om, deze invasieve tumoreilandjes zitten. In werkpakket-2 bestuderen we of marginale-GARP expressie op tumor een prognostische biomarker is in hoofd-halskanker in verschillende anatomische locaties en of het gelinkt is aan een slechte response in patiënten behandeld met anti-PD-1 immuuntherapie. Gebruikmakend van hoofd-halstumormateriaal onderzoeken we in werkpakket-3 of blokkade van GARP de effectiviteit van anti-PD-1 checkpointremmers kan bevorderen.

F.      Verwachte uitkomsten
Onze hypothese is dat tumor marginale-GARP expressie relateert aan een slechte prognose, een slechte respons op anti-PD-1 therapie en verhoogde immuunsysteem-onderdrukking in hoofd-halstumoren. We verwachten dat de locatie-specifieke informatie over de cellen en identificatie van eiwitten of signaleringsroutes die van belang zijn in GARP-marginale tumorcellen en immuunsysteem-onderdrukking, aanknopingspunten opleveren voor nieuwe combinatiebehandelingen voor hoofd-halstumoren.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Om marginale-GARP als biomarker te implementeren in de kliniek, zal GARP immuunhistochemie gevalideerd moeten worden in prognostische klinische studies om GARP-lokalisatie voor behandeling te linken aan klinische respons. Combinatie van GARP-blokkers (of andere geïdentificeerde eiwitten) en anti-PD-1 immuuncheckpoint-remmers zal in prognostische klinische studies moeten worden getest in fase 1/2 studies.