Onderzoek naar androgeenreceptor-eiwitcomplexen in prostaatkanker

Jaarlijks worden wereldwijd ongeveer 1,4 miljoen mannen gediagnosticeerd met prostaatkanker, en meer dan 390.000 overlijden aan uitgezaaide prostaatkanker. Deskundigen voorspellen dat, bij ongewijzigde behandelmogelijkheden, het aantal diagnoses van prostaatkanker tegen 2040 zal verdubbelen tot 2,9 miljoen, met een toename van 85% in het aantal sterfgevallen.

De groei van prostaatkankercellen wordt beïnvloed door de androgeenreceptor, die geactiveerd wordt door testosteron. Om het groei-stimulerende signaal van testosteron te remmen worden patiënten met uitgezaaide prostaatkanker behandeld met hormoontherapie. Hoewel hormoontherapie aanvankelijk effectief is, ontwikkelen tumorcellen na verloop van tijd resistentie. De grootste uitdaging ligt dus in het vinden van behandelingen voor deze hormoonresistente en fatale vorm van kanker. Om effectieve oplossingen te vinden, is het essentieel om te begrijpen wat er in de cellen gebeurt.

Doelstelling

In hormoonresistente prostaatkanker blijft de androgeenreceptor actief. We hebben prostaatkankerweefsels onderzocht om te bepalen op welke locaties op het DNA de androgeenreceptor zijn functie uitoefent. De resultaten tonen verschillen in de specifieke DNA-locaties waaraan de androgeenreceptor bindt, afhankelijk van of de tumoren hormoongevoelig of resistent zijn. Op het DNA werkt de androgeenreceptor samen met vele andere eiwitten, wat essentieel is voor zijn activiteit. Het doel van mijn onderzoek is om deze androgeenreceptor-eiwitinteracties te onderzoeken, met het oog op het identificeren van nieuwe therapeutische doelwitten voor resistente prostaatkanker.

Onderzoeksvragen

• Welke eiwitten beïnvloeden de DNA-binding en/of de functionele activiteit van de androgeenreceptor?
• Wat is de samenstelling van androgeenreceptor-eiwitcomplexen en eventuele subcomplexen?
• Wat is het effect van het verlies van eiwitten die samenwerken met de androgeenreceptor op kankercellen?

Onderzoeksopzet

Eerst worden prostaatkankercellijnen geselecteerd die het best overeenkomen met resistente prostaatkankerweefsels. Vervolgens gebruiken we een techniek genaamd proximity labelling om eiwitinteracties te onderzoeken. Deze techniek maakt het mogelijk alle eiwitten in de nabijheid van de androgeenreceptor te markeren, zodat deze geïsoleerd en geanalyseerd kunnen worden. Om nog dieper in te gaan op de androgeenreceptor-eiwit interacties, heb ik een nieuwe methode ontwikkeld. Ten slotte wordt getest of het verlies van een eiwit dat bindt aan de androgeenreceptor invloed heeft op de groei van resistente cellen.

Verwachte uitkomst

Door de eiwitinteracties rond de androgeenreceptor te onderzoeken, verwachten we eiwitten te identificeren die betrokken zijn bij de resistentie tegen de huidige therapieën. Deze kennis kan bijdragen aan het begrijpen van de mechanismen die prostaatkankercellen helpen te ontsnappen aan bestaande behandelingen.

Vervolgstappen/implementatie

De onderzoeksresultaten zullen worden gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften en data-archieven. De karakterisering van de cellijnen zal andere onderzoekers helpen bij het selecteren van cellijnen voor hun studies. Bovendien is de nieuw ontwikkelde techniek toepasbaar op een breed scala aan eiwitten, niet enkel de androgeenreceptor. Biotechnologiebedrijven zullen worden benaderd om de reagentia voor de nieuwe techniek beschikbaar te stellen.

Vanuit klinisch perspectief: mijn ambitie is het identificeren van eiwitten als mogelijk nieuwe aangrijpingspunten voor innovatieve behandelingen. Vervolgstappen omvatten gedetailleerde karakterisering van potentiële kandidaten voor nieuwe geneesmiddelen met het potentieel om op langere termijn de stappen te doorlopen richting de ontwikkeling van geneesmiddelen. Dit kan een baanbrekende stap betekenen voor de behandeling van patiënten met resistente prostaatkanker, waarvoor momenteel alleen palliatieve zorg beschikbaar is.