Omkering van de fibrotische niche: immunotherapie voor herstel van gezond beenmerg bij kanker

Fibrose draagt bij aan ongeveer 45% van de wereldwijde sterfgevallen en vormt een grote therapeutische uitdaging. Het wordt gekenmerkt door overmatige afzetting van extracellulaire matrix en een verstoring van de weefselarchitectuur, wat uiteindelijk leidt tot orgaanfalen.

In het hematopoëtische systeem veroorzaakt beenmergfibrose (BMF) verwoesting van de gespecialiseerde stamcelniche die nodig is voor normale bloedvorming, met cytopenieën, extramedullaire hematopoëse en beenmergfalen tot gevolg. Bij myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) markeert progressie naar myelofibrose (MF) een gevorderd ziektestadium, aangedreven door interacties tussen gemuteerde hematopoëtische cellen, stromale cellen en inflammatoire signalering.

Huidige behandelingen, zoals JAK-remmers, bieden symptomatische verlichting, maar elimineren de onderliggende gemuteerde cellen en fibrose niet. Allogene stamceltransplantatie is de enige mogelijkheid om fibrose terug te dringen en toont aan dat BMF reversibel is, maar de risico’s beperken de inzetbaarheid aanzienlijk.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing

Recente singlecellanalyses hebben stromale cellen geïdentificeerd die fibrose aandrijven en tijdens de ziekteprogressie differentiëren naar fibroblast activation protein-alpha (FAP)-positieve cellen. Deze cellen verliezen hun vermogen om hematopoëse te ondersteunen en produceren de extracellulaire matrix die fibrose kenmerkt.

Het doel van dit project is om FAP-positieve stromale cellen selectief te elimineren met immunotherapeutische strategieën, waaronder CAR-T-technologie. Hiermee willen we fibrose terugdraaien, de bloedvorming herstellen en beenmergfalen voorkomen. Daarnaast willen we FAP ontwikkelen als biomarker voor ziekteprogressie en de interacties tussen fibroseaandrijvende cellen in kaart brengen.

Onderzoeksvragen

• Kan FAP dienen als biomarker voor de progressie van beenmergfibrose en monitoring van de ziekte?
• Kan gerichte eliminatie van FAP-positieve stromale cellen fibrose omkeren en normale hematopoëse herstellen?
• Welke cellulaire interacties en signaleringsnetwerken drijven fibrotische nichehermodellering en vormen potentiële therapeutische doelwitten?

Onderzoeksopzet

Het project bestaat uit 3 onderzoeksdoelen:

1. Validatie van FAP als biomarker: we valideren FAP als biomarker voor fibroseprogressie door analyse van patiëntmateriaal en muismodellen. Dit maakt minimaal invasieve monitoring van ziekteactiviteit en identificatie van optimale behandelmomenten mogelijk.
2. Evaluatie van therapeutische strategieën: we evalueren therapeutische strategieën die FAP-positieve stromale cellen selectief elimineren. We onderzoeken of dit fibrose kan omkeren, de bloedvorming kan herstellen en de last van maligne cellen kan verminderen.
3. In kaart brengen van interactienetwerken: we brengen het cellulaire interactienetwerk van FAP-positieve stromale cellen in de beenmergniche in kaart met behulp van singlecell- en multi-omicstechnologieën. Zo willen we de mechanismen van fibrose identificeren en nieuwe therapeutische aangrijpingspunten ontdekken.

Relevantie

Dit project kan leiden tot de eerste therapieën die specifiek gericht zijn op fibroseaandrijvende nichecellen in MPN. Het onderzoek zal nieuwe biomarkers opleveren voor vroege detectie en monitoring van fibrose en bewijs leveren dat gerichte eliminatie van stromale fibrosecellen de ziekte kan omkeren.

Daarmee kan een belangrijke stap worden gezet richting een behandeling die niet alleen de symptomen verlicht, maar ook de onderliggende oorzaak aanpakt.

Benodigde stappen voor implementatie

De resultaten van dit project vormen de basis voor verdere translationele ontwikkelingen en klinische studies op het gebied van nichegerichte antifibrotische therapieën. Door het gebruik van patiëntmateriaal en klinisch relevante modellen kunnen veelbelovende strategieën snel worden vertaald naar toepassing bij patiënten. Mogelijk kunnen deze strategieën ook worden uitgebreid naar andere fibrosegedreven ziekten en sterk fibrotische tumoren, zoals pancreas- en borstkanker.