Nieuwe T-cel receptoren om bloedkanker te behandelen na allogene stamceltransplantatie.

In Nederland worden 600-700 patiënten per jaar behandeld met allogene stamceltransplantatie. Bijna twee derde van deze patiënten heeft acute myeloïde leukemie (AML). AML is een bloedkanker waarbij witte bloedcellen niet goed uitrijpen en zich ophopen in het beenmerg. Hierdoor is de aanmaak van normale bloedcellen verstoord en wordt de patiënt ziek. Meer dan de helft van de patiënten met AML is 60 jaar en ouder. Omdat oudere patiënten tegenwoordig behandeld kunnen worden met allogene stamceltransplantatie waarbij minder chemotherapie wordt gegeven, is het aantal patiënten met AML die deze behandeling krijgt de afgelopen jaren sterk toegenomen. In allogene stamceltransplantatie worden de zieke stamcellen in het beenmerg van de patiënt vervangen door stamcellen van een gezonde donor. Uit de getransplanteerde stamcellen vormt zich in de patiënt een nieuw bloedvormend systeem met afweercellen van de donor. Vanwege genetische verschillen tussen patiënt en donor, richten de afweercellen van de donor zich na transplantatie tegen structuren in de patiënt die ze nooit eerder hebben gezien. Wanneer deze structuren aanwezig zijn op bloedcellen van de patiënt, veroorzaken de afweercellen van de donor het gewenste anti-leukemie effect. Helaas komen dezelfde structuren ook vaak voor op gezonde weefsels van de patiënt, waardoor ernstige bijwerkingen kunnen ontstaan. In ons laboratorium zijn diverse structuren gekarakteriseerd die na transplantatie worden aangevallen door donor T-lymfocyten. Deze structuren worden minor histocompatibiliteits antigenen genoemd. De meeste minor histocompatibiliteits antigenen komen niet alleen voor op de kankercellen, maar ook op gezonde lichaamscellen van de patiënt. Donor T-lymfocyten die deze structuren aanvallen, vernietigen niet alleen de tumorcellen, maar beschadigen ook gezonde weefsels. Een klein aantal minor histocompatibiliteits antigenen komt echter alleen voor op bloedcellen van de patiënt. Donor afweercellen die deze antigenen aanvallen vernietigen de leukemiecellen, maar laten andere weefsels met rust. Ook gezonde bloedcellen blijven bespaard omdat deze cellen na transplantatie van donor oorsprong zijn. Minor histocompatibiliteits antigenen die alleen voorkomen op bloedcellen zijn bruikbaar voor immuuntherapie om het anti-leukemie effect na allogene stamceltransplantatie te stimuleren zonder ernstige bijwerkingen. In ons laboratorium zijn recent nieuwe minor histocompatibiliteits antigenen ontdekt die alleen voorkomen op bloedcellen. Donor T-lymfocyten herkennen minor histocompatibiliteits antigenen met specifieke receptoren. De genetische informatie voor een T-celreceptor kan van de ene cel naar de andere cel worden overgebracht. Op die manier kunnen in het laboratorium grote hoeveelheden T-lymfocyten worden geproduceerd die dankzij een ingebrachte T-celreceptor een specifiek antigen op tumorcellen kunnen aanvallen. Door grote aantallen van deze T-lymfocyten toe te dienen aan patiënten kunnen ook kankercellen in het lichaam worden vernietigd. In het LUMC zijn patiënten na transplantatie reeds behandeld met donor T-lymfocyten waar een T-celreceptor is ingebracht voor HA-1H, een minor histocompatibiliteits antigen dat alleen voorkomt op bloedcellen. De behandeling gaf geen bijwerkingen, maar om het anti-leukemie-effect goed te kunnen bestuderen is een nieuwe klinische studie nodig.       

Probleem

Vanwege genetische verschillen is de T-celreceptor voor HA-1H bruikbaar om ongeveer 12% van de patiënten na allogene stamceltransplantatie te behandelen. Alleen HA-1H-positieve patiënten die zijn getransplanteerd met een HA-1H-negatieve donor komen in aanmerking voor een behandeling met deze receptor. 

Oplossing & relevantie

Een groter aantal T-cel receptoren voor minor histocompatibiliteits antigenen die alleen voorkomen op bloedcellen is nodig om meer patiënten na allogene stamceltransplantatie te kunnen behandelen met immuuntherapie. Met een groter aantal T-celreceptoren kunnen bovendien meerdere antigenen worden aangevallen, waardoor de kankercellen beter kunnen worden bestreden en moeilijker kunnen ontsnappen.  

Doel

Het doel is om het aantal T-cel receptoren voor minor histocompatibiliteits antigenen die alleen voorkomen op bloedcellen te vergroten zodat meer patiënten met bloedkanker na allogene stamceltransplantatie kunnen worden behandeld met immuuntherapie.  

Onderzoeksopzet

De genetische informatie voor T-celreceptoren tegen drie nieuwe minor histocompatibiliteits antigenen zal worden gebruikt om T-lymfocyten te modificeren. T-lymfocyten waar de T-celreceptoren zijn ingebracht worden in het laboratorium getest op hun vermogen om AML te vernietigen. De T-lymfocyten zullen ook worden getest tegen andere bloedkankers. T-celreceptoren die reactief zijn in het laboratorium, worden vervolgens getest op hun vermogen om AML aan te vallen in muizen. In deze experimenten zullen de T-celreceptoren afzonderlijk worden getest en in verschillende combinaties om te onderzoeken of AML beter kan worden bestreden wanneer meerdere antigenen tegelijkertijd worden aangevallen. In alle experimenten zal ook de T-celreceptor voor HA-1H worden meegenomen. 

Verwachte uitkomsten

De verwachting is dat het aantal klinisch toepasbare T-celreceptoren voor minor histocompatibiliteits antigenen toeneemt zodat meer patiënten na allogene stamceltransplantatie behandeld kunnen worden met immuuntherapie. Door T-celreceptoren te combineren wordt de behandeling mogelijk ook effectiever. Het onderzoek draagt daarom bij aan een betere overleving en kwaliteit van leven voor patiënten met bloedkanker. 

Implementatie

In het LUMC is brede kennis en ervaring met het implementeren van T-celreceptoren in de kliniek. Naast de T-celreceptor voor HA-1H waarvoor een klinische studie is afgerond, zijn andere studies met gen- en celtherapieën lopend waarbij patiënten worden behandeld met T-lymfocyten die in het LUMC worden geproduceerd. Hierbij wordt met verschillende bedrijven samengewerkt. Eind 2023 start een celtherapie waarbij patiënten worden behandeld met een T-celreceptor die in mijn onderzoeksgroep is ontdekt. Deze T-celreceptor richt zich tegen kankercellen met een genetische afwijking in NPM1 die vaak voorkomt in AML. Vanwege de ruime ervaring met celtherapie, is het LUMC een uitstekende omgeving om nieuwe T-celreceptoren voor de behandeling van bloedkanker te implementeren in de kliniek.