Nieuwe statistische methoden voor doelmatige identificatie van biomarkers voor gepersonaliseerde kankerbehandeling

Achtergrond: Per jaar worden meer dan 20.000 artikelen gepubliceerd en miljoenen uitgegeven om testen te ontwikkelen die kunnen leiden naar behandeling op maat van kanker. Helaas wordt hiervan slechts een handjevol in de dagelijkse klinische praktijk gebruikt. Dit komt omdat een veelbelovende test hiervoor meerdere stappen moet doorlopen. Een van de lastigste stappen is de vertaling van het laboratorium waar de test veelbelovend leek in proefdieren naar het gebruik van die test bij kankerpatiënten in de dagelijkse praktijk. Dit komt onder meer omdat de huidige statistische rekenmethoden om grote aantallen patiënten vragen die nodig zijn om na te gaan of de test echt beter is dan een muntje opgooien om een behandeling te kiezen. Die grote aantallen zijn vaak niet voorhanden, of, als zij wel voorhanden zijn, dan is er te weinig onderzoeksgeld om de test uit te voeren op al die patiënten. Vaak wordt de test dan in een te kleine patiëntengroep onderzocht waardoor een relevant geacht effect niet aangetoond kan worden en de test daardoor niet betrouwbaar lijkt.  Hierdoor worden waarschijnlijk veel nuttige testen ten onrechte afgekeurd in deze onderzoeksfase.

Onderzoeksrichting: Dit soort testen worden ook wel (bio)markers genoemd. Prognostische (bio)markers helpen patiënten te selecteren die naast operatie (met of zonder bestraling) ook nog behandeling met antikankermiddelen nodig hebben. Ze helpen bij de selectie van wie nog verdere behandeling behoeft. Voorspellende (bio)markers helpen de juiste antikanker behandeling te selecteren voor een individuele patiënt. Deze markers helpen bij de vraag hoe er behandeld dient te worden voor het beste resultaat. Voorspellende markers zijn essentieel voor behandeling op maat. Deze aanvraag gaat over het ontwikkelen van nieuwe statistische rekenmethoden om te bepalen of een veelbelovende voorspellende marker, voortgekomen uit laboratorium onderzoek, verder doorontwikkeld mag worden voor patiënten. Het uiteindelijke doel is om met analyse van veel kleinere patiënten aantallen dan nu gebruikt worden, toch een net zo betrouwbare uitspraak te kunnen doen of een veelbelovende test nuttig lijkt en door ontwikkeld mag worden.

Onderzoeksvragen: Is het mogelijk om door het toepassen van deels bekende en nog te ontwikkelen statistische rekenmethoden vroeg-klinische studies met voorspellende markers te verbeteren? Hiermee wordt bedoeld dat een marker die echt voorspellend werkt minder makkelijk over het hoofd gezien wordt. Dit zou namelijk makkelijk kunnen gebeuren omdat een klinische studie geen 100% bewijs levert voor het al dan niet goed voorspellende vermogen van een marker maar een indicatie geeft of er wel een effect is of niet. Het is op dit moment niet bekend hoeveel voordeel verschillende statistische rekenmethoden in welke situaties bieden.
 
Relevantie: De ontdekking van potentieel veelbelovende markers, bijvoorbeeld in verkennende analyses, wordt gevolgd door een kwetsbare fase van marker ontwikkeling, namelijk de eerste evaluatie bij de mens. Deze fase is noodzakelijk om voldoende bewijs te verzamelen voor het opstarten van een grote bevestigende studie bij patiënten (gerandomiseerde klinische studie (RCT)), bij wie de helft van de patiënten met de marker de behandeling op maat krijgt en de andere helft de standaard behandeling. De vroeg-klinische studies van potentiële voorspellende biomarkers worden gedaan bij patiënten die in het verleden behandeld zijn en van wie de uitkomst al bekend is. Deze studies hebben vaak onvoldoende statistisch onderscheidingsvermogen omdat ze heel weinig patiënten (kunnen) includeren vanwege de hoge kosten van biomarker assays of een gebrek aan geschikte patiënten met passende weefselmonsters. Het gebrek aan statistisch onderscheidingsvermogen kan leiden tot vals-negatieve resultaten, dat wil zeggen dat een veelbelovende biomarker niet als zodanig herkend wordt. Een vals-negatief resultaat voorkomt (of vertraagt) een bevestigende RCT die noodzakelijk is voorafgaand aan klinische toepassing. Daardoor wordt de ontwikkeling van behandeling op maat vertraagt en dit vertraagt verbeterde ziekte-uitkomst en kwaliteit van leven.
 
Onderzoeksopzet: Wij zullen gebruik maken van patiëntenseries uit eerder vroeg-klinisch biomarker onderzoek bij borstkanker (Kok et al. 2009, Vollebergh et al. 2011, Schouten et al. 2015a). In deze studies zullen wij bestaande en nieuwe statistische rekenmethoden evalueren betreffende hoge dosis alkylerende chemotherapie voor BRCA1-achtige borstkanker en adjuvante behandeling van borstkanker met tamoxifen afhankelijk van oestrogeen receptor fosforylering. Bovendien zullen wij niet eerder geanalyseerde gegevens ter beschikking hebben van twee trials: de nog lopende Duitse ADAPT Triple Negative trial over chemotherapie met carboplatin voor BRCA1-achtige borstkanker (Hofmann et al. 2013) en de Finse FinXX trial over chemotherapie met capecitabine voor BRCA1-achtige borstkanker (Joensuu et al. 2012). Om uit te zoeken in welke situaties de bestaande en nieuwe statistische rekenmethoden wel en niet betrouwbaar zijn zullen wij ook gebruik maken van series van denkbeeldige patienten die door de computer gegenereerd zijn (simulatie studie). We zullen daarbij vooral letten op (1) statistisch onderscheidingsvermogen (power), (2) verschillende statistische modellen en hun effecten op de uitkomsten, (3) of verschillende, op zich vergelijkbare patiëntenseries in één analyse gebruikt mogen worden, (4) verschillende studie ontwerpen waarbij of alle patiënten (cases en non-cases), of alleen patiënten met specifieke kenmerken (zoals terugkeer van de ziekte; case-only) of een mix (hybride benadering) gebruikt worden.

Door te werken met series van denkbeeldige patienten (simulatie studie) kunnen wij ook veel leren over welke statistische rekenmethode beter werkt dan een andere, en onder welke omstandigheden. Het genereren van deze gegevens bevat een brede range aan realistische scenario's zodat de resultaten breed toepasbaar zijn, bijvoorbeeld voor tumoren in andere organen dan de borst.

Verwachte uitkomsten: Dit project zal een antwoord zijn op de roep om betere statistische rekenmethoden in vroegklinisch onderzoek. Het project zal ertoe leiden dat echt voorspellende markers ook worden herkend en voorgedragen voor bevestigende beoordeling in een RCT, zodat een snelle implementatie in de klinische praktijk mogelijk wordt ten behoeve van behandeling op maat van toekomstige kankerpatiënten. De resultaten zullen leiden tot verbeterde prognose en verbeterde kwaliteit van leven van kankerpatiënten.