My-MAPS strategie om relapse in Multipel Myeloom te voorkomen.

Achtergrond
* •    Probleem
Multipel myeloom is een type bloedkanker waarbij kwaadaardige plasmacellen ophopen in het beenmerg. Een grote uitdaging in de behandeling van myeloom is het feit dat een minuscule hoeveelheid kankercellen de behandeling overleeft. Dit noemen we restziekte. Deze overgebleven groepjes kankercellen worden beschermd door de omgeving in het beenmerg en kunnen uiteindelijk weer gaan woekeren. Dit leidt tot een recidive (relapse) van de ziekte in nagenoeg alle mensen met multipel myeloom. Daarom moet myeloom meerdere keren opnieuw behandeld worden, waarbij de ziekte altijd weer terugkomt. Het ondergaan van meerdere behandelrondes heeft een emotionele impact op patiënten en hun familie. Bovendien worden mensen die continue behandeling ondergaan blootgesteld aan ernstige cumulatieve bijwerkingen.
    Elk geval van multipel myeloom is uniek; meestal zijn er zelfs binnen één persoon met myeloom al verschillende groepjes kwaadaardige cellen. De huidige behandeling volstaat niet omdat er altijd wel één groepje cellen is dat resistentie ontwikkelt tegen de medicatie. Hoe kunnen we voorspellen waar dat groepje overgebleven resistente kankercellen wél goed op reageert?

* •    Doelstelling
Ons doel is het identificeren van de mechanismen waarmee myeloomcellen immuuntherapie overleven en vervolgens deze kennis gebruiken om het ontstaan van restziekte te verkleinen. Om de overlevingsmechanismen van restziekte in kaart te brengen gebruiken we ‘single-cell RNA sequencing’. Deze nieuwe techniek meet verandering in alle eiwitten (>1200) van elke overlevende kanker cel. Met deze resultaten kunnen we vervolgens restziekte gericht behandelen, om zo álle myeloomcellen in het beenmerg uit te roeien en een relapse te voorkomen.

Belang van dit onderzoek
* •    Doelgroep
Ons onderzoek kan winst opleveren voor alle gevallen van multipel myeloom, onafhankelijk van stadium of prognose. Wereldwijd zijn er ieder jaar ongeveer 130.000 nieuwe gevallen van multipel myeloom. Meer dan de helft van de mensen met myeloom (54%) overleeft ten minste vijf jaar nadat de diagnose wordt gesteld. Binnen deze vijf jaar hebben de meeste mensen met myeloom al meerdere relapses en dus meerdere behandelrondes ondergaan.

* •    Bijdrage aan KWF
Dit project is in overeenstemming met twee hoofddoelen van het KWF: het bevorderen van een betere behandeling en het voorkomen van relapse. Ons voorstel biedt een nieuwe visie op de behandeling van myeloom. Huidige gerichte therapie kijkt naar biomarkers in kwaadaardige cellen, om zo te zien welke therapie de meeste kankercellen kan aanpakken. Echter, wij willen juist de cellen analyseren die niet geraakt worden door de huidige therapie. Wij hopen een relapse te voorkomen door met een patiëntspecifieke test in het laboratorium te voorspellen hoe restziekte behandeld kan worden. Met het elimineren van restziekte hopen wij ziekteprogressie te kunnen uitstellen of zelfs te voorkomen en daarmee kwaliteit van leven van mensen met myeloom te verbeteren.

* •    Bijdrage aan oncologie
Dit voorstel behandelt meerdere vragen uit de Nederlandse Wetenschapsagenda: Q085 & Q095: hoe kunnen we de behandeling van kanker personaliseren? En Q094: hoe verbeteren we de kwaliteit van gezondheidszorg terwijl de kosten beheersbaar blijven?
    Het doel van dit onderzoeksvoorstel is het verminderen van behandelrondes die iemand met myeloom ondergaat. Het voorkomen van een standaard behandelronde bespaart de gezondheidszorg zo’n €100.000 per patiënt per jaar. Bovendien is onze strategie mogelijk ook toepasbaar op andere vormen van bloedkanker, zoals bijvoorbeeld leukemie.

* •    Wetenschappelijke onderbouwing
Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat myeloom meestal bestaat uit verschillende subgroepen kankercellen die allen verschillend reageren op therapie. In meer dan 60% van de mensen met myeloom was de subgroep die verantwoordelijk was voor een relapse al aanwezig ten tijde van de eerste diagnose. Dit is belangrijk, want op dit moment is het onbekend welke van de meer dan 30 beschikbare vormen van medicatie voor de behandeling van myeloom, de effectiviteit van immuuntherapie met monoclonale antilichamen of CAR-T cellen kan vergroten.
 
Ontwerp van de studie
* •    Stappen
1. 1.    Als eerste stap van dit onderzoek dienen we te begrijpen hoe resistente myeloomcellen verschillen van gevoelige myeloomcellen. Dit gaan we doen door myeloomcellen in het laboratorium te behandelen met de belangrijkste immuuntherapieën voor myeloom: het monoklonale antilichaam daratumumab en CAR-T cellen gericht tegen BCMA, dat op het oppervlak van myeloomcellen voorkomt. De kleine subgroep van kankercellen die ongevoelig zijn voor deze vormen van immunotherapie gaan wij analyseren met ‘single-cell RNA sequencing’. Deze nieuwe techniek stelt ons in staat om veranderingen in alle 1200 eiwitten van elke kankercel te meten. Door deze veranderingen te meten kunnen we overlevingsmechanismen in kaart brengen met behulp van een nieuwe analyse methode ontwikkeld door Philips Research (OncoSignal).  
2. 2.    In het tweede stadium gebruiken we de resultaten verkregen gedurende de eerste stap. Hierbij testen we nieuwe behandelcombinaties die de resistente cellen kunnen vernietigen en zo restziekte kunnen voorkomen. Dit doen we door in het laboratorium myeloomcellen van individuele patiënten te behandelen met een combinatie van immuuntherapie en remmers van de overlevingsmechanisme die we in stap 1 hebben gevonden. De optimale combinatie van medicijnen zal dus verschillen per geval. Met deze laatste stap kunnen we per individueel geval de combinatie van medicatie vinden die niet alleen veel myeloomcellen doodt, maar ook de laatste subgroepjes cellen elimineert die resistent zijn tegen immuuntherapie.

* •    Samenwerking
De ‘single-cell RNA sequencing’ wordt uitgevoerd door Single Cell Discoveries, een gespecialiseerd Utrechts bedrijf voor deze techniek. De analyse van de ontsnappingsmechanismen die resistente myeloomcellen gebruiken (Oncosignal technology) wordt uitgevoerd door Dr. Anja van de Stolpe, gelieerd aan Philips Research.
    De voortgang van het onderzoek zal wekelijks worden besproken met een groep ervaren hematologen (Prof.dr. Minnema, Dr. Raijmakers en Dr. Jak). De discussie met clinici levert waardevol advies én helpt de vertaalslag te maken van onderzoek naar klinische praktijk.

* •    Valorisatie
De beoogde resultaten worden gepubliceerd in open access-vaktijdschriften en worden onder de aandacht gebracht op internationale conferenties. Tevens zullen resultaten worden verspreid door het tijdschrift en de website van patiëntorganisatie Hematon.
    Ons onderzoek zal waardevolle informatie opleveren van patiëntspecifieke patronen van overlevingsmechanismen van kankercellen en de bijbehorende veranderingen in eiwitten in de kankercel. Deze informatie zal openbaar beschikbaar gemaakt worden, zodat wetenschappers wereldwijd hier gebruik van kunnen maken én zelf nieuwe gegevens en resultaten kunnen toevoegen. Op deze manier versnellen we de implementatie van een patiëntspecifieke behandeling van minimale restziekte in multipel myeloom.