Moleculaire mechanismen voor het behoud van heterochromatine in de celkern en hun rol in kankerontwikkeling en effectiviteit van anti-kankertherapieën

De totale lengte van ons DNA is 2 meter en moet in zijn geheel verpakt worden in de kern van onze cellen, die 200.000 keer kleiner is. Hiervoor heeft onze celkern een scala aan eiwitten die binden aan het DNA en het netjes verpakken in verscheidene structuren, wat essentieel is voor het functioneren van de cel. Ongeveer 45% van al ons DNA is verpakt in een compacte structuur genaamd heterochromatine, dat een essentiële rol speelt in het beschermen van ons DNA. Verlies van heterochromatine leidt bijvoorbeeld direct tot fouten tijdens de celdeling en problemen met reparatie van schade aan het DNA (door bijvoorbeeld UV licht). Dit resulteert in structurele veranderingen van het DNA wat causaal verbonden is met de ontwikkeling van kanker. Verder hebben kankercellen vaak abnormale hoeveelheden van de eiwitten die ons DNA verpakken tot heterochromatine. Maar hoe een cel ervoor zorgt dat het heterochromatine op de juiste plek van het DNA zit, hoe dit wordt doorgegeven aan de volgende generatie cellen na celdeling en hoe dit bijdraagt aan het ontstaan van kanker is grotendeels onduidelijk. 

Doelstelling

We willen beter begrijpen hoe heterochromatine in stand gehouden wordt, hoe dit verstoord is in tumorcellen en hoe we dit aan kunnen grijpen met anti-kanker therapieën.  

Onderzoeksvragen 

• Welke eiwitten en processen zorgen voor het behoud van heterochromatine?
• Hoe worden deze processen ontregeld in kankercellen en kunnen we dit uitbuiten voor anti-kanker therapieën? 

Onderzoeksopzet

We gebruiken zowel celbiologie (cellen in kweek), alsmede biochemie (gezuiverde eiwitten in testbuisjes). In menselijke cellen gaan we onderzoeken welke eiwitten binden aan heterochromatine en hoe ze bijdragen aan het behoud van heterochromatine. In testbuisjes gaan we vervolgens bepalen hoe deze ‘heterochromatine-eiwitten’ precies aan elkaar binden en hoe ze elkaars functie beïnvloeden. Vervolgens passen we menselijke cellen aan zodat deze abnormale hoeveelheden heterochromatine-eiwitten aanmaken, zoals ook kankercellen doen. Hiermee bepalen we wat het effect is van deze veranderingen op de stabiliteit van het DNA en of dit leidt tot extra gevoeligheid voor anti-kanker medicijnen.  

Verwachte uitkomsten/Relevantie

We verwachten meer inzicht te kunnen verschaffen in de moleculaire mechanismen die heterochromatine in stand houden en hoe dit verandert in kankercellen. Door beter te begrijpen wat er misgaat in het verpakken van DNA in tumorcellen, hoe dit bijdraagt aan de instabiliteit van het DNA en het uitgroeien van de tumor, en het ontstaan van resistentie tegen anti-kanker medicijnen, creëren we nieuwe aangrijpingspunten voor het verfijnen van bestaande therapieën, dan wel het ontwikkelen van nieuwe medicijnen.  

Implementatie

Ons onderzoek is hoofdzakelijk fundamenteel van aard en zal meer inzicht geven in de link tussen heterochromatine defecten en kankerontwikkeling. Als onderdeel van onze aanvraag bestuderen we hoe bestaande therapieën gebruikt kunnen worden om specifiek tumorcellen met heterochromatine afwijkingen te doden. Deze inzichten kunnen gebruikt worden om patiënt-specifieke therapieën te ontwikkelen. Mochten we verdere klinisch relevante ontdekkingen doen, dan biedt onze inbedding in het Erasmus MC en het UMCU de mogelijkheid om dit direct te bespreken met arts-onderzoekers en te bepalen hoe deze uitkomsten concreet naar de kliniek gebracht kunnen worden.