Minor histocompatibiliteitsantigenen als doelwit voor immunotherapie tegen T‑celkanker.

T-celkanker is in vergevorderde stadia moeilijk te behandelen, omdat er weinig effectieve therapieën bestaan. Een allogene stamceltransplantatie, waarbij stamcellen van een gezonde donor worden gegeven, is momenteel de enige behandeling die patiënten met vergevorderde ziekte kan genezen.

Na zo’n transplantatie kunnen donor-T-cellen kleine genetische verschillen herkennen tussen donor en patiënt: zogenoemde minor histocompatibiliteitsantigenen (MiHA’s). Dit zijn kleine eiwitfragmenten die op cellen van de patiënt voorkomen, maar niet op die van de donor. Donor-T-cellen die MiHA’s herkennen op zowel kwaadaardige cellen als gezond weefsel kunnen weliswaar een antitumoreffect veroorzaken, maar ook bijwerkingen. Wanneer MiHA’s echter uitsluitend op bloedcellen tot expressie komen, kunnen donor-T-cellen gericht kankercellen aanvallen zonder schade aan andere weefsels.

Voor B-celkankers bestaan inmiddels zeer succesvolle vormen van immunotherapie. Voor T-celkankers is dat veel lastiger, omdat vergelijkbare therapieën ook gezonde T-cellen vernietigen, wat ernstige problemen met de afweer veroorzaakt. Daarom blijft een allogene stamceltransplantatie voorlopig de enige curatieve optie voor deze patiënten.

Recent zijn nieuwe MiHA’s ontdekt die uitsluitend op bloedcellen voorkomen en op verschillende momenten tijdens de ontwikkeling van T-cellen tot expressie komen. Dit maakt ze mogelijk geschikt als doelwit voor immunotherapie tegen T-celkanker, bijvoorbeeld door patiënten te behandelen met T-cellen waarin een T-celreceptor (TCR) is ingebouwd die gericht is tegen een bloedcelspecifieke MiHA.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing

Het doel van dit project is aan te tonen dat bloedcelspecifieke MiHA’s veilige en effectieve doelwitten zijn voor TCR-gebaseerde immunotherapie bij patiënten met T-celkanker na allogene stamceltransplantatie.

Relevantie

Gerichte immunotherapie tegen bloedcelspecifieke MiHA’s kan mogelijk de overleving van patiënten met T-celkanker verbeteren, terwijl gezonde weefsels worden gespaard. Dit biedt perspectief op krachtige behandelingen met beperkte bijwerkingen voor een patiëntengroep met weinig alternatieven.

Onderzoeksvragen

1. Kunnen T-cellen die zijn uitgerust met TCR’s die zich richten tegen bloedcelspecifieke MiHA’s effectief T-celkankers in verschillende ontwikkelingsstadia doden?
2. Kunnen eigen stamcellen van patiënten zó worden aangepast dat zij bestand zijn tegen MiHA-gerichte T-cellen, zodat deze therapie ook kan worden toegepast na een autologe stamceltransplantatie?

Onderzoeksopzet

In werkpakket 1 worden T-cellen genetisch uitgerust met TCR’s tegen 11 bloedcelspecifieke MiHA’s. Vervolgens worden deze TCR-gemodificeerde T-cellen getest op hun vermogen om T-celkankers in verschillende ontwikkelingsstadia te doden.

In werkpakket 2 wordt onderzocht of MiHA’s bruikbare doelwitten kunnen zijn voor immunotherapie na autologe stamceltransplantatie. Hiervoor worden bloedvormende stamcellen genetisch aangepast, zodat ze niet worden aangevallen door MiHA-gerichte T-cellen. Ook wordt getest of deze aangepaste stamcellen goed kunnen uitgroeien tot alle typen bloedcellen.

Verwachte uitkomsten

Dit project zal aantonen of bloedcelspecifieke MiHA’s veilige en effectieve doelwitten zijn voor immunotherapie bij bloedkankers, en in het bijzonder bij T-celkankers.

Benodigde stappen voor implementatie

Binnen het LUMC is een volledig platform beschikbaar om TCR’s te ontwikkelen tot therapieën die bij patiënten kunnen worden toegepast. Dit omvat de productie van virale vectoren, uitgebreide veiligheidsstudies en een gestroomlijnd proces om TCR-gemodificeerde T-cellen te produceren. Deze ontwikkelroute is succesvol doorlopen voor meerdere TCR’s. Dankzij deze infrastructuur en ervaring kan dezelfde aanpak efficiënt worden ingezet om TCR-therapieën gericht tegen MiHA’s op T-celmaligniteiten klinisch te implementeren.