Methylerings-ziektemerkers als voorspellers voor risico op vulvakanker bij vrouwen met vulvaire intra-epitheliale neoplasie.

De voorloper van vulvakanker (schaamlipkanker), vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN), wordt veelal veroorzaakt door een infectie met het humaan papillomavirus (HPV) en de incidentie van deze ziekte is de afgelopen decennia ruim verdubbeld. De ziekte VIN komt vaak bij relatief jonge vrouwen voor (tussen de 30 en 50 jaar) en presenteert zich veelal als meerdere persisterende of terugkerende afwijkingen op de vulva en de omliggende regio. Ongeveer 10% van de vrouwen met VIN ontwikkelt vulvakanker. Vanwege dit kankerrisico worden deze VIN afwijkingen vaak behandeld middels meerdere chirurgische ingrepen. Het verminkende karakter van deze behandeling heeft veel psychoseksuele gevolgen. Tot op heden is het niet mogelijk om bij klinisch onderzoek of bij weefselonderzoek onder de microscoop te voorspellen welke vrouwen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van vulvakanker en welke niet. Daarom worden alle vrouwen op dezelfde verminkende wijze behandeld. Het opsporen van ziektemerkers die dit kankerrisico wel zouden kunnen voorspellen zal enorm bijdragen aan een betere behandeling van patiënten met VIN.

Oplossing

Het opsporen van ziektemerkers die kunnen voorspellen welke vrouwen met VIN een verhoogd risico lopen op progressie tot vulvakanker en welke niet, zal leiden tot een aanzienlijk betere en meer gerichte behandeling van vrouwen met VIN. Aantonen van ziektemerkers (zoals methyleringsmerkers) met een moleculaire test zal leiden tot gerichtere en dus betere behandeling van vrouwen met VIN. Bij vrouwen met een gunstige testuitslag (dat wil zeggen een laag risico op vulvakanker) kunnen verminkende operaties achterwege blijven en zou kunnen worden gekozen voor conservatieve (niet-chirurgische) behandeling zoals HPV vaccinatie of imiquimod (een crème die gebruikt wordt om HPV gerelateerde afwijkingen te behandelen). Gezien het relatief lage risico op kanker (circa 10%), verwachten wij een gunstige testuitslag bij het grootste deel van de vrouwen met VIN. Deze conservatieve behandeling is veel patiënt vriendelijker en zal leiden tot een verbetering van de levenskwaliteit door middel van minder lichamelijke verminking, minder psychosociale stress en minder seksuele beperkingen. De minderheid van vrouwen met VIN die een ongunstige testuitslag heeft (dat wil zeggen een hoog risico op vulvakanker) zullen gebaat zijn bij een voldoende agressieve aanpak in de vorm van een adequate excisie al dan niet met een plastische reconstructie. Deze meer agressieve vorm van behandeling, uit te voeren bij een kleine groep geselecteerde patiënten, zal waarschijnlijk leiden tot minder gevallen van vulvakanker.

Studieopzet

Ons voorwerk, waarbij VIN afwijkingen en vulvakankers zijn onderzocht, laat zien dat DNA methylering van 5 genen betrokken is bij het ontstaan van vulvakanker. Deze 5 genen remmen tumorgroei maar worden door methylering uitgeschakeld. Er werd veel minder DNA methylering gevonden in VIN weefsels van vrouwen die geen vulvakanker hebben ontwikkeld in vergelijking tot VIN weefsels van vrouwen die wel vulvakanker hebben ontwikkeld. Deze veelbelovende ziektemerkers zullen daarom in dit project in 2 fasen verder worden onderzocht. Fase 1 betreft een historische cohort studie en fase 2 een prospectieve studie. Voor dit project is een database beschikbaar waarin gecodeerde gegevens afkomstig van bijna 5700 vrouwen met diverse voorloperstadia van vulvakanker en/of vulvakanker zijn opgenomen. Via Stichting PALGA (een landelijk registratiesysteem waarin alle uitslagen van weefsel- en cel onderzoek worden verzameld) zijn hiervoor in het totaal 16.237 gecodeerde pathologieverslagen ontvangen (follow up tot 2011), doorgenomen en gecodeerd verwerkt in een database.

1. Historische cohortstudieMethyleringsmerkers zullen worden getest in weefsels van vrouwen uit het historische cohort die tussen 1991-2011 zijn gediagnosticeerd met VIN (n=1.180). Bepaald zal worden of deze merker set voorspellend is voor het risico op kanker en/of recidiverende ziekte na de diagnose VIN. Om voldoende follow-up tijd te hebben, zullen van dit cohort bij stichting PALGA extra gegevens (follow-up tot 2017) worden opgevraagd. Naast het testen van methyleringsmarkers zullen de weefsels ook worden getest op de aanwezigheid van HPV en tumormarkers en zullen aanvullende klinische gegevens worden verzameld en onderzocht. Het gaat hierbij om gegevens van de ziekte (zoals klinische presentatie, type behandeling en klinische follow-up van de ziekte) en persoonsgebonden gegevens (zoals roken en afweerstatus).
2. Prospectieve cohortstudie In samenwerking met alle academische centra in Nederland zal in een prospectief te verzamelen cohort van nieuwe gevallen van VIN (n=≥700) worden onderzocht of de in fase 1 gevonden kenmerken daadwerkelijk voorspellend zijn voor het risico op het ontwikkelen van kanker en/of persisterende ziekte na de diagnose VIN.

Dit laatste onderdeel is in lijn met de visie van KWF (visie document 2015-2019) om middels verschillende fases kennis uit onderzoek zo snel als mogelijk door te kunnen vertalen naar toepassingen bij de patiënt. Met het prospectief verzamelen van gegevens van vrouwen met VIN, wordt op de meest efficiënte wijze geanticipeerd op een vervolgstudie zodat de bevindingen van deze studie zo snel mogelijk geïmplementeerd kunnen worden in de klinische praktijk. Hiermee zal een betere behandeling van toekomstige patiënten met VIN binnen 5 jaar gerealiseerd kunnen worden.

Nieuws en resultaten

Januari 2026De resultaten laten zien dat de test ernstige voorstadia van schaamlipkanker nauwkeurig kan opsporen. De test herkende bijna alle ernstige afwijkingen en kankers, maar sloeg meestal niet aan bij onschuldige afwijkingen. Volgens de onderzoekers kan de test artsen helpen om sneller en zekerder een juiste diagnose te stellen en de behandeling beter af te stemmen op het risico voor de patiënt.

• Lees de publicatie in Molecular Diagnosis & Therapy