Mechanistische tumor-penetratiemodellen in primaire en gemetastaseerde hersentumoren voor geïndividualiseerde tyrosine kinase inhibitor selectie en dosering

Tyrosinekinaseremmers (TKIs) met affiniteit voor de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) worden toegepast in de behandeling van hersenmetastasen. Het merendeel van patiënten met gemetastaseerde longkanker en glioblastoom (GBM) heeft genetische verandering in EGFR. Toch leidt TKI-therapie in slechts een deel van de longkankerpatiënten tot langdurige respons. De meeste TKIs kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren of worden actief uit de hersenen gepompt. TKI-concentraties in bloed en tumor variëren tijdens de behandeling en binnen tumorweefsel zijn concentraties niet homogeen. In sommige tumorcellen worden concentraties zo laag dat cellen ongevoelig worden voor het middel. Toch is momenteel voor alle patiënten de TKI-dosering gelijk.  

Oplossingsrichting

Kenmerken van het geneesmiddel, de ziekte en de patiënt bepalen zijn effectieve concentratie. Met beeldvormende technieken is ons team uniek gekwalificeerd om deze aspecten in patiënten zichtbaar maken en te meten. In Amsterdam UMC gebruiken we minimale hoeveelheden radioactief gelabelde TKI’s in Positron-Emissie Tomografie (PET) om te laten zien hoe TKI’s zich in het lichaam en in de tumor verspreiden (farmacokinetisch (PK) onderzoek). Lekkage van de bloed-hersenbarrière (BHB) en van het tumorweefsel kan zichtbaar worden gemaakt met specifieke MR sequenties, die standaard bij diagnose worden gemaakt.  In een model kunnen we deze data gebruiken om doseringsregimes vast te stellen die de opname in de tumor in patiënten met primaire en secundaire hersentumoren optimaliseren.  

Relevantie

We verwachten dat we op basis van een model o.b.v. beeldvormende technieken, de therapeutisch TKI-opname variabiliteit kunnen voorspellen en TKI-selectie en doseringen kunnen individualiseren.  

Onderzoeksvragen

Met dit model zullen we biomarkers ontwikkelen die bepalen of het TKI in het hele lichaam en specifiek in hersentumoren aankomen (Doel 1). We meten de variabiliteit in tumor PK voor geïndividualiseerde TKI-dosering(frequenties) (Doel 2), en stellen combinatie en dosisstrategieën op voor optimale TKI-tumorconcentraties in patiënten met een glioblastoom of uitzaaiingen in de hersenen (Doel 3). 

Onderzoeksopzet

Onze mechanistische farmacokinetiek modellen beschrijven de verdeling van TKIs en contrastmiddel in het lichaam en in- en efflux uit de hersenen. Deze modellen valideren we met gepubliceerde microdosis inerte radiogelabelde TKI PET-data en therapeutische PK-data. Tevens zullen we MRI-imaging biomarkers voor hersenpermeabiliteit in primaire en gemetastaseerde hersentumoren kwalificeren (Doel 1). In 28 patiënten waarvoor chirurgische tumor excisie is gepland, bepalen we de intra- en interpatiënt variabiliteit in therapeutische TKI- in bloed en in verschillende delen van de hersentumor (Doel 2). Van de TKIs met de hoogste BHB-penetratie zullen we met cel experimentele data effectieve concentraties en bijbehorende doseringsschema's bepalen (Doel 3), voor toekomstig klinische geneesmiddelontwikkeling. 

Verwachte uitkomsten

Met een precision dosing tool tool kunnen we de effectiviteit van de TKIs optimaliseren (precision medicine) en de ontwikkeling van niet-invasieve imaging biomarkers voor patiënten met hersentumoren versnellen.  

Implementatie

Als PET en MRI in het modeling tool therapeutische PK voorspellen, kunnen we het model-based dosing direct implementeren in de klinische praktijk. We koppelen imaging biomarkers met de nieuwe MRI-studie in Amsterdam UMC (DEBBIE) en optimaliseren toekomstige PET-imaging studies. Hiermee komen niet-invasieve biomarkers beschikbaar voor de kliniek.