Mechanismen en therapeutische mogelijkheden van genoominstabiliteit bij kanker ontdekken door onderzoek naar telomeerinstabiliteit

Genoominstabiliteit is een cruciale drijvende kracht in de ontwikkeling en progressie van kanker. Bovendien leidt voortdurende genoominstabiliteit tot tumorheterogeniteit, wat van invloed is op de effectiviteit van kankerbehandelingen. Aan de andere kant kan een te hoge mate van genoominstabiliteit celdood veroorzaken, zowel in normale cellen als in kankercellen. Hoewel genoominstabiliteit een belangrijk kenmerk van kanker is, hebben we nog steeds een onvolledig beeld van de processen die genoominstabiliteit voorkomen of veroorzaken, en van de omstandigheden die bepalen in hoeverre cellen deze instabiliteit kunnen verdragen. Daardoor ontbreekt essentiële kennis over de mechanismen achter kankerontwikkeling en over mogelijke behandelmethoden die zich richten op genoominstabiliteit. Dit betekent dat we waardevolle kansen missen om de incidentie van kanker te verminderen en de overlevingskansen van patiënten te verbeteren.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Met dit fundamentele onderzoeksproject willen we meer inzicht krijgen in de mechanismen die een rol spelen bij het ontstaan van genoominstabiliteit en de tolerantie daarvoor. Het uiteindelijke doel is om beter begrip te krijgen van hoe kanker ontstaat en hoe kanker effectiever behandeld kan worden.

Onderzoeksvragen

Om onze kennis van genoominstabiliteit te vergroten, richten we ons in dit project op het vinden van nieuwe genen die een belangrijke invloed hebben op het ontstaan van genoominstabiliteit en de gevolgen daarvan voor cellen. We willen ook de moleculaire mechanismen ontrafelen van hoe de eiwitten, geproduceerd door deze genen, hierbij betrokken zijn. We focussen ons daarbij op een belangrijke oorzaak van genoominstabiliteit in kanker: het verlies van bescherming van de uiteinden van chromosomen, de telomeren, waardoor gevaarlijke vormen van DNA-reparatie kunnen optreden.

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

We identificeren belangrijke genen die betrokken zijn bij genoominstabiliteit door middel van genoomwijde genetische screenings. Deze screenings meten celgroei en celdood nadat cellen hun telomeerbescherming zijn kwijtgeraakt. In werkpakket 1 richten we ons op genen waarvan de inactivatie cellen kan beschermen tegen dodelijke vormen van genoominstabiliteit die ontstaan na verlies van telomeerbescherming. Deze instabiliteit wordt veroorzaakt door schadelijke DNA-herstelprocessen bij chromosoomuiteinden. In werkpakket 2 onderzoeken we genen die het omgekeerde doen, namelijk genen die, wanneer ze ontbreken, juist leiden tot versnelde celdood na verlies van telomeerbescherming. We bestuderen hun werkingsmechanisme en hoe de remming van deze factoren mogelijk kan worden benut in kankertherapie, door de genoominstabiliteit van cellen zodanig te verhogen dat het de overlevingsgrens overschrijdt.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Dit onderzoek zal ons inzicht vergroten in de processen die genoominstabiliteit veroorzaken, verergeren of juist remmen. Daarnaast zal het helpen bij het identificeren van potentiële strategieën om beginnende of vergevorderde kankercellen met instabiele telomeren, of cellen die gevoelig zijn voor andere vormen van mutageen DNA-herstel, selectief uit te schakelen.

Vervolgstappen / implementatie

De uitkomsten van dit onderzoek zullen een basis vormen voor de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën voor kanker. Aangezien dit onderzoek zich in een fundamentele fase bevindt en voornamelijk experimenteel werk met cellijnen omvat, zullen de gevonden mechanismen eerst verder getest moeten worden in een meer translationele setting en met patiëntmateriaal voordat ze geïmplementeerd kunnen worden.