Maakt de behandeling een hersentumor daadwerkelijk agressiever?

Gliomen zijn tumoren van het centrale zenuwstelsel en gaan over het algemeen een zeer slechte prognose hebben. De behandeling bestaat meestal uit een combinatie van chemotherapie met temozolomide en radiotherapie. Uit verschillende studies blijkt echter dat zowel temozolomide als radiotherapie specifieke DNA-schade kan veroorzaken, welke leiden tot agressievere tumoren. Voorbeelden hiervan zijn de “hypermutante” tumoren en de door radiotherapie-geïnduceerde DNA-deleties. Beide vormen komen vaak voor (~30-50% na behandeling) en gaan gepaard met een slechtere prognose. Hierdoor zijn patiënten en artsen terughoudender geworden in het gebruik van vooral temozolomide, ondanks de bewezen voordelen. Deze terughoudendheid vergroot echter het risico dat patiënten niet de optimale behandeling krijgen.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

We willen de ogenschijnlijke paradox tussen het overlevingsvoordeel van de behandeling en de toename in agressie verklaren. Dit gaan we doen door patiëntmonsters vóór en na de behandeling te vergelijken in een unieke collectie van tumor-samples afkomstig uit twee grote, internationale klinische trials. De hypothesen die we zullen testen zijn 1) de behandeling vertraagt de progressie van de tumor aanzienlijk, maar leidt daarna tot een agressievere tumor en 2) eerdere studies die suggereren dat behandeling tumoren agressiever maakt hebben mogelijk een onbewuste electie gemaakt van patiënten met al agressievere tumoren (aangezien er een reden was om de patiënt te behandelen) waardoor ze tot een onjuiste conclusie zijn gekomen.

Relevantie

De vermeende toename in tumoragressiviteit kan leiden tot terughoudendheid van een effectieve behandeling. Zo vroeg een patiënt zich onlangs af “betekent dit [toename in agressiviteit door behandeling] dat het beter is om chemotherapie uit te stellen?”. 

Onderzoeksvragen

1. Wat is de impact op overleving van hypermutant tumoren?
2. Wat is de impact van radiotherapie op tumoragressiviteit en overleving?
3. Kunnen we het ontstaan van hypermutatie voorspellen ?

Onderzoeksopzet

Het grote voordeel van onze studie is het gebruik van monsters uit klinische trials. Hierdoor beschikken we, voor het eerst, over goed gedefinieerde en vergelijkbare controlegroepen. Deze controlegroepen zijn i) tumoren die niet hypermutant zijn geworden, en ii) patiënten die geen tweede operatie hebben ondergaan. Het belang van deze controle groepen kan niet onderschat worden: zonder deze groepen kunnen onze hypothesen niet worden getoetst. Eerst zullen we onderzoeken of er een verschil in overleving is tussen patiënten die wel of geen re-resectie hebben ondergaan (Milestone_1). Vervolgens bepalen we welke tumoren hypermutant zijn en/of DNA-deleties bevatten, en of deze tumoren een slechtere prognose hebben door te vergelijken met tumoren die niet deze veranderingen hebben, en met patiënten die geen re-resectie hebben gekregen (Milestone_2). Tenslotte zullen we onderzoeken of er (moleculaire) factoren zijn die hypermutatie en/of DNA-deleties na behandeling kunnen voorspellen. Dit is van belang voor de ontwikkeling van specifieke (immuun) therapieën voor patiënten met dergelijke tumoren (Milestone_3).

Verwachte uitkomsten

Deze studie zal het klinische voordeel van temozolomide en radiotherapie bevestigen, ongeacht de hypermutatiestatus en/of aanwezigheid van DNA-deleties bij tumor recidief.

Implementatie

Resultaten zullen worden gepubliceerd in peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften en mondeling op congressen. Deze disseminatie is voldoende om de resultaten te implementeren in de kliniek.