Lokale immuunmodulatie voor tumorcontrole op afstand bij stadium III melanoom met lymfeklierbetrokkenheid

Bij stadium III-melanoom is de tumor uitgebreid naar nabijgelegen lymfeklieren, maar nog niet naar organen verder weg. Immuuntherapie vóór de operatie verkleint de kans op terugkeer van de ziekte. De huidige behandeling bestaat uit 2 infuuskuren met nivolumab en ipilimumab, intraveneus toegediend. Bij 6 op de 10 patiënten ziet de patholoog daarna geen of bijna geen levende tumorcellen meer: een complete respons. Ruim 9 op de 10 van hen zijn na 3 jaar nog ziektevrij. De overige patiënten hebben veel minder gunstige vooruitzichten. Bovendien krijgt 1 op de 3 patiënten ernstige bijwerkingen, en bij 25% zijn er blijvende bijwerkingen, zoals uitval van schildklier, bijnier of alvleesklier.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing

Wij hebben goede aanwijzingen dat een effectievere én veiligere voorbehandeling met immuuntherapie mogelijk is. Hierbij wordt naast intraveneuze nivolumab ook ipilimumab gebruikt, maar niet via een infuus. In plaats daarvan wordt ipilimumab in een lagere dosis in de huid nabij de lymfeklieren geïnjecteerd: ipilimumab intradermaal. Hierdoor blijft de werking behouden, terwijl bijwerkingen verminderen. Daarnaast wordt de afweerversterkende stof CPG-7909 geïnjecteerd.

Relevantie

De iLAV-U-studie onderzoekt of een aangepast schema met 3 middelen, een tripelschema, mogelijk even goed of beter werkt én veiliger is dan de standaard. In dat geval hebben meer patiënten met stadium III-melanoom baat bij voorbehandeling, met minder kans op terugkeer, minder bijwerkingen en een betere kwaliteit van leven.

Onderzoeksvragen

• Hoe vaak leidt het aangepaste behandelschema tot een complete respons, hoe vaak treden ernstige bijwerkingen op, en wat is het effect op terugkeer van ziekte en overleving op langere termijn?
• Wat is de invloed op kwaliteit van leven en het aantal bijwerkingen dat langer dan 12 weken aanhoudt?
• Hoe reageert het afweersysteem, zowel in bloed als in lymfeklieren?

Onderzoeksopzet

In deel 1 loten 40 deelnemers tussen 2 behandelschema’s: het aangepaste dubbelschema, arm 1 met nivolumab intraveneus en ipilimumab intradermaal, en het referentie-tripelschema, arm 2 met nivolumab intraveneus, ipilimumab intraveneus en CPG-7909 intradermaal. Loting zorgt voor vergelijkbare groepen en maakt een goede vergelijking met bestaande gegevens mogelijk.

Tussentijds beoordelen we of beide schema’s voldoende werken en veilig zijn. Op basis van vastgelegde beslisregels wordt bepaald welk tripelschema wordt gebruikt in deel 2, waarin nog eens 40 deelnemers worden behandeld. We onderzoeken of we een signaal zien dat dit schema minstens even goed werkt als de huidige standaard, met minder bijwerkingen.

Verwachte uitkomsten

Wij verwachten dat een aangepast tripelschema met nivolumab intraveneus, ipilimumab intradermaal en CPG-7909 intradermaal een vergelijkbare werking heeft als de standaard, met een vergelijkbare of hogere kans op complete respons en met minder ernstige en blijvende bijwerkingen. Ook verwachten we dat bepaalde afweerreacties in bloed en lymfeklieren samenhangen met de behandeluitkomst. Dit vormt een basis voor gepersonaliseerde behandeling in de toekomst.

Benodigde stappen voor implementatie

Als de resultaten van dit onderzoek veelbelovend zijn, is de volgende stap een grote gerandomiseerde studie waarin het nieuwe schema wordt vergeleken met de huidige standaard. Alleen zo’n studie kan definitief bewijs leveren. Bij voldoende bewijs kan het schema worden aangeboden voor officiële goedkeuring en vergoeding.