Kunnen we met nieuwe inzichten de terugkeer van neuroblastoom voorkomen?

Elk jaar overlijden ongeveer 6000 jonge mensen in Europa aan kanker. Neuroblastoma is verantwoordelijk voor 15% van de kinderen die aan kanker overlijden. Neuroblastoma ontstaat uit zenuwcellen in de borst en buik die normaal adrenaline produceren. Wanneer neuroblastoma wordt vastgesteld bij kinderen onder de 1,5 jaar oud is de tumor bijna altijd volledig te genezen. Echter, bij kinderen boven de 1,5 jaar komen veel agressievere vormen van neuroblastoma voor. Zij worden hoog-stadium neuroblastoma genoemd. Van de kinderen met een hoog-stadium neuroblastoma overlijden uiteindelijk 60-70% aan hun ziekte. De behandeling van hoog-stadium neuroblastoma is intensief en start direct na diagnose met chemotherapie, chirurgie en beenmergtransplantatie, later vaak gevolgd door immuuntherapie. De meeste tumoren reageren goed op deze therapieën en verdwijnen schijnbaar volledig. Het grote probleem van neuroblastoma is echter dat bij de meeste van deze patiëntjes de ziekte na enige maanden tot enige jaren weer terugkeert. Als de tumor terugkeert dan blijkt deze vrijwel nooit meer te reageren op therapie en de patiëntjes overlijden uiteindelijk. Een klinisch zeer belangrijke vraag is waarom neuroblastomen eerst goed op therapie reageren en schijnbaar helemaal verdwijnen, maar dan toch weer terugkeren en niet meer gevoelig zijn voor therapie. Tot voor kort was hier geen enkel inzicht in.

Kort geleden hebben wij een ontdekking gepubliceerd die van groot belang kan zijn voor het begrijpen van de manier waarop tumoren na behandeling weer terugkeren (van Groningen et al., Nature Genetics 2017). We ontdekten dat bijna alle neuroblastoma tumoren uit twee soorten cellen bestaan. Beide typen zijn tumorcellen en hebben dezelfde defecten in hun chromosomen en dezelfde genmutaties. Echter, deze celtypes hebben verschillende eigenschappen en er staan hele andere genen aan. Het ene celtype is primitief (we noemen dat het MES-type), terwijl het andere type lijkt op rijpe zenuwcellen die adrenaline produceren (we noemen dat het ADRN-type). Het MES-celtype was nooit eerder gevonden. In de kweekschaal kunnen beide celtypen in elkaar overgaan. Ook als cellen van één type worden ingespoten in een muis, ontstaan neuroblastoma tumoren die uit beide celtypen bestaan. Het mogelijk grote klinische belang van deze ontdekking bleek toen we keken naar de gevoeligheid van beide celtypen voor chemotherapie. MES-type cellen bleken veel ongevoeliger voor chemotherapie dan ADRN-type cellen. Toen we keken naar tumoren die een chemotherapie behandeling hadden ondergaan en waarvan de resten chirurgisch verwijderd waren, zagen we dat daarin veel meer MES-type cellen zaten dan in de tumoren vóór behandeling. Kennelijk overleven MES-type cellen chemotherapie ook in de patiënt. We konden in twee patiëntjes ook primaire tumoren vergelijken met tumoren die na 4 en 5 jaar weer terugkeerden. Ook deze terugkerende tumoren waren sterk verrijkt voor MES-type cellen. Wij concluderen hieruit dat MES-type cellen chemotherapie beter overleven dan de tot nu toe bekende ADRN-type cellen. Zij zouden daarom verantwoordelijk kunnen zijn voor het weer uitgroeien van de neuroblastoom cellen tot een tumor.

 De belangrijkste vraag is nu of MES-cellen inderdaad verantwoordelijk zijn voor de terugkeer van de tumor. Dat gaan we in dit project onderzoeken. Bovendien willen we weten of de tumor nog kan terugkeren als we alle MES-type cellen doden. Beide vragen worden onderzocht in muis-modellen. We zullen humane neuroblastoma cellen genetisch veranderen met fluorescerende merkers, zodat we kunnen zien of tumoren die na therapie toch terugkeren, afkomstig zijn van MES-type cellen.

Na dit project zullen we weten of MES-type cellen verantwoordelijk zijn voor de terugkeer van neuroblastomen. Bovendien zullen we weten of het doden van MES-type cellen de terugkeer van neuroblastomen verhindert of vertraagt. Dat is belangrijk om de genezing van neuroblastoma te bereiken. Alle inspanningen kunnen dan gericht worden op het vinden van de beste geneesmiddelen om MES-type cellen te doden. Wanneer deze MES-specifieke geneesmiddelen gecombineerd worden met de huidige chemotherapie kunnen beide celtypen direct na diagnose gedood worden en zal dit de kans op terugkerende tumoren en het overlijden van de patiënt hopelijk verminderen.