iSense: een menselijk iPSC-afgeleide sensorische neuronenplatform voor het testen van therapieën tegen chemo-geïnduceerde perifere neuropathie

Bij chemotherapie, zoals met oxaliplatin en paclitaxel, ontstaan vaak zenuwschade, waardoor patiënten langdurige zenuwpijn en gevoelsverlies krijgen. Dit heet chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN). Helaas zijn er geen medicijnen die deze zenuwschade kunnen voorkomen of genezen. Hierdoor moeten artsen soms de chemotherapie verminderen of stoppen, wat de genezingskans verslechtert en de kwaliteit van leven voor de patiënt vermindert. Hoewel ons eerdere onderzoek (lopend KWF ondezoek) met muizen heeft laten zien dat speciale eiwitten (cytokine fusion proteins, of “synerkines”) zenuwbeschadiging kunnen verminderen, is het moeilijk om te weten of dit ook bij mensen werkt omdat muizen en mensen verschillend zijn. We hebben nog geen goede testsystemen met menselijke (zenuw)cellen om dit te onderzoeken.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing

Wij willen een nieuw systeem ontwikkelen, ‘iSENSE’ genoemd, dat gebruikmaakt van menselijke zenuwcellen die we maken uit iPSCs (stamcellen) van patiënten. Hiermee kunnen we testen of de Synerkines en andere mogelijke medicijnen echt werken om zenuwschade te voorkomen in mensen. Dit systeem simuleert de zenuwschade die bij CIPN hoort en laat zien of de medicijnen dit kunnen voorkomen. Ook bouwen we in dit systeem de mogelijkheid om samen te werken met cellen van het immuunsysteem, omdat dat ook een rol speelt bij zenuwschade.

Relevantie

Dit onderzoek helpt om betere medicijnen te ontwikkelen die CIPN voorkomen of verminderen. Dit betekent dat meer mensen de volledige chemotherapie kunnen krijgen zonder langdurige zenuwpijn of gevoelsverlies. Het verhoogt de kans dat deze medicijnen veilig en effectief worden, en dat ze snel naar patiënten kunnen.

Onderzoeksvragen

• Kunnen we menselijke zenuwcellen maken die precies de neuropathie door chemotherapie nabootsen?
• Werken de Synerkines op dezelfde manier in menselijke cellen als in muizen?
• Is er grote variatie tussen patiënten, en kunnen we dat vastleggen met cellen van verschillende mensen?

Onderzoeksopzet

Het onderzoek duurt 18 maanden en bestaat uit twee grote delen:

1. We maken en testen menselijke zenuwcellen uit stamcellen, om te zien of ze de zenuwschade kunnen nabootsen en of de Synerkines daartegen werken. We gebruiken technieken om precies te bekijken of de Synerkines op hun receptoren binden en de juiste signalen geven. We voegen ook cellen van het immuunsysteem toe om hun rol te bestuderen.
2. We verzamelen cellen van vier patiënten, waarvan twee ernstige CIPN hebben gehad en twee niet. Van deze cellen maken we stamcellen om daaruit zenuwcellen te maken, en testen we of de chemotherapie en Synerkines hetzelfde effect hebben als in de controleproeven.

Verwachte uitkomsten

We verwachten dat iSENSE een betrouwbaar en mensgericht testsysteem wordt dat aantoont of Synerkines zenuwschade kunnen voorkomen in menselijke cellen. Ook krijgen we een eerste inkijk in hoe verschillende patiënten kunnen reageren. Dit geeft een goede basis om nieuwe medicijnen in een meer menselijk systeem te kunnen testen on medicijnen tegen chemopijn sneller en veiliger naar kliniek te kunnen brengen. Met dit systeem kunnen we dan data genereren wat bij positieve uitkomst helpt om datapakket te maken wat nodig is om klinische studies om medicijnen te testen te kunnen starten.