Invloed van het perioperatief testosteronniveau op functionele en oncologische uitkomsten na radicale prostatectomie (ENFORCE)

Achtergrond
Jaarlijks wordt bij ruim 13.000 mannen in Nederland prostaatkanker vastgesteld1. Als er geen uitzaaiingen zijn, zijn er verschillende behandelopties. Ongeveer 2.500 mannen worden behandeld door middel van een operatie waarbij de prostaat in zijn geheel wordt verwijderd, een radicale prostatectomie. Nadelige gevolgen van deze operatie zijn ongewild urineverlies (incontinentie) en erectieproblemen (impotentie), die in respectievelijk 20% en 80 van de mannen van aard zijn en daarmee een groot effect hebben op de kwaliteit van leven 2,3,4,5.

Naarmate mannen ouder worden, daalt het mannelijk geslachtshormoon testosteron in het bloed. Bij mannen van 70 jaar heeft ongeveer 30% een verlaagd testosteron10. Dit kan leiden tot klachten zoals verminderde zin in seks, erectieproblemen, vermoeidheid of verminderde spiermassa11. Onderzoeken hebben aangetoond dat deze klachten verbeteren als mannen testosterontherapie krijgen15,16. Dit is echter omstreden bij mannen die behandeld zijn voor prostaatkanker. Inmiddels hebben meerdere onderzoeken aangetoond dat het veilig is om mannen die succesvol behandeld zijn voor prostaatkanker te behandelen met testosteron22. Dit leidt mogelijk tot een sneller en beter herstel van de erecties en daarmee het seksueel functioneren, en er zijn aanwijzingen dat de kans op het terugkeren van de ziekte kleiner wordt23. 

Relevantie
Doelgroep 
Voor deze studie zijn we op zoek naar mannen met prostaatkanker, waarbij een operatieve verwijdering van de prostaat gaat plaatsvinden. We verwachten dat per jaar 750 mannen die een radicale prostatectomie ondergaan een verlaagd testosteron zullen hebben.

Patiëntbehoefte
De levensverwachting na een succesvolle behandeling van prostaatkanker met een radicale prostatectomie is gemiddeld meer dan 10 jaar, eventuele bijwerkingen hebben dan ook langdurig effect op de kwaliteit van leven. Als door een vroegtijdige behandeling na operatie de erecties sneller én beter herstellen, draagt dat in belangrijke mate bij aan de kwaliteit van leven voor deze patiëntengroep. 

Terugkeer van de ziekte na behandeling voor prostaatkanker (recidief) geeft reden tot aanvullende behandelingen (bestraling, hormoontherapie) met de bijbehorende bijwerkingen en leidt niet altijd tot genezing van prostaatkanker. Het verminderen van het aantal recidieven na een radicale prostatectomie levert dan ook een belangrijke bijdrage aan de kwaliteit van leven en de kans op overleving na een behandeling voor prostaatkanker.

Bijdrage aan KWF doelen
Deze studie draagt bij aan de kwaliteit van leven van mannen die succesvol behandeld zijn voor prostaatkanker door het verbeteren van erecties en seksueel functioneren na radicale prostatectomie. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat testosterontherapie na radicale prostatectomie leidt tot minder terugkeer van de ziekte.

Toegevoegde waarde voor oncologisch onderzoek
Naast de verbetering van kwaliteit van leven zijn er aanwijzingen dat het behandelen van een verlaagd testosteron bij mannen na radicale prostatectomie, leidt tot kleinere kans op het terugkeren van de ziekte. In Nederland zijn meerdere testosteronpreparaten geregistreerd voor de behandeling van een laag testosteron. Indien we in deze studie de effectiviteit én veiligheid van testosterontherapie aantonen, kunnen deze resultaten per direct worden toegepast in een oncologische populatie. 

Wetenschappelijke onderbouwing
Testosterontherapie is een veel toegepaste behandeling om klachten van een te laag testosteron te verminderen28. Diverse studies hebben onderzocht hoe vaak erectiestoornissen en seksuele problemen voorkomen na RP 29,30 en welk effect dit heeft op de kwaliteit van leven31. De toepassing van diverse behandelingen (bv. erectiepillen, injecties in de penis, vacuümpomp) om de seksuele functie na radicale prostatectomie te verbeteren hebben maar weinig effect gehad op deze uitkomstmaat32.
Meerdere studies hebben aangetoond dat testosterontherapie veilig is na succesvolle, lokale behandeling van prostaatkanker en tot betere uitkomsten leidt33, wat is samengevat in een overzicht van de literatuur22. Een recente, niet-gerandomiseerde studie toonde aan dat patiënten met verlaagd testosteron na radicale prostatectomie en uitblijvend seksueel herstel, beter herstellen met testosterontherapie en daarnaast een lagere kans op terugkeer van ziekte hebben23. Een gerandomiseerde studie naar de effectiviteit en veiligheid van testosterontherapie na radicale prostatectomie ontbreekt tot op heden.

Studieontwerp
Deze studie is een fase-3 prospectief, gerandomiseerd, enkel-geblindeerd multicenter onderzoek. Patiënten waarbij prostaatkanker (zonder uitzaaiingen) is vastgesteld en die kandidaat zijn voor radicale prostatectomie kunnen deelnemen. De studie bestaat uit vier fases; prescreening op testosteronwaarde voorafgaand aan de operatie, screening voor inclusie na operatie, behandeling en follow-up. 

Randomisatie, behandeling en follow-up
Na inclusie worden patiënten verdeeld in groep 1 (verlaagd testosteron) of groep 2 (normaal testosteron). Patiënten in groep 1 worden gerandomiseerd tussen testosterontherapie of placebo. Patiënten in groep 2 krijgen geen behandeling, alleen controles. 
Patiënten in groep worden gedurende 12 maanden behandeld en gedurende 24 worden vervolgd volgens het studieprotocol. Daarna vinden de controles volgens reguliere follow-up plaats. De vijfjaars recidief-vrije overleving zal worden verkregen uit de Nederlandse KankerRegistratie (NKR).

Partnerships 
IKNL (datamanagement, trial coördinatie).

Deelnemende ziekenhuizen: 

• Radboudumc Nijmegen
• Catharina Ziekenhuis Eindhoven
• St. Antonius Ziekenhuis Utrecht/Nieuwegein
• Antoni van Leeuwenhoek Amsterdam
• Jeroen Bosch Ziekenhuis Den Bosch
• Zuyderland Ziekenhuis Heerlen

Bekendmaking van resultaten
De resultaten van de studie zullen worden aangeboden voor publicatie in peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften en voor presentatie worden aangeboden op (inter)nationale congressen. Tevens zullen we de de resultaten na afloop van de studie met de ProstaatKanker Stichting (PKS) delen zodat zij deze via hun website en blad “Nieuws” onder hun doelgroep kunnen verspreiden. 
Met patiënten die deelnemen aan de studie zullen binnen twee jaar na het einde van de studie de resultaten gecommuniceerd worden. Voor hen die gerandomiseerd worden tussen testosteron of placebo geldt dat zij op dat moment te horen krijgen of zij testosteron of placebo hebben gekregen. 

Implementatie
Naar verwachting zullen de resultaten van deze studie er toe leiden dat het bewustzijn van professionals en patiënten over de waarde van het testosteron rondom de behandeling van het gelokaliseerd prostaatcarcinoom toeneemt. Zeker als blijkt dat testosterontherapie bij mannen met een laag testosteron erectieproblemen sneller en beter doet herstellen na een radicale prostatectomie, zal dit er naar verwachting toe leiden dat het bepalen van de testosteronwaarde rondom deze operatie met patiënten zal worden besproken en eventuele testosterontherapie op indicatie worden gestart. Daarnaast zal testosterontherapie bij gebleken oncologische veiligheid en effectiviteit onderdeel van de reguliere zorg kunnen worden.