Individualisering van immuuntherapie met behulp van causale netwerken

In de afgelopen jaren zijn meerdere vormen van immuuntherapie voor kanker succesvol getoetst en toegepast. Als gevolg hiervan gaat in de komende jaren het aantal beschikbare behandelingen voor kankerpatiënten in Nederland flink groeien. Tevens wordt er een constant toenemende hoeveelheid aan data voor elk patiënt gegenereerd. Dit maakt het voor artsen steeds moeilijker om voor elke patiënt de best mogelijke therapie te kiezen. Tevens zijn de kosten van immuuntherapie enorm hoog (vaak zo’n 100.000 euro per patiënt) en kunnen ernstige bijwerkingen optreden, zodat het wenselijk is om patiënten die niet gaan profiteren van immuuntherapie zo goed mogelijk te identificeren en af te zien van immunotherapeutische behandeling.

Gezien deze ontwikkelingen gaan de informatica en de statistiek in de toekomst een steeds crucialere rol spelen bij het analyseren van complexe, grote hoeveelheden data en bij het nemen van de beste klinische beslissingen (decision-making). Recent is het gebruik van nieuwe en innovatieve methode uit de statistiek, de zogeheten “causal Bayesian networks” (causale netwerken), in veel gebieden waar dit soort problemen een rol spelen – zoals in de volksgezondheid en de epidemiologie – sterk gegroeid. Deze methode is in staat om verschillende soorten data bij elkaar te brengen en daarbij niet alleen met statistische correlaties, maar vooral ook met mechanismes – causaliteit – rekening te houden. Dit is cruciaal, vooral voor data die niet afkomstig is uit gerandomiseerde studies maar uit andere bronnen zoals behandelingen in de dagelijkse praktijk. Ik heb zelf een bijdrage geleverd aan de verspreiding van het gebruik van causale netwerken door methodes en software te ontwikkelen die ook door onderzoekers die zelf geen statistici of informatici zijn makkelijk te gebruiken is.

Het doel van mijn project is om causale netwerken beschikbaar te maken voor artsen die kankerpatiënten met immuuntherapie gaan behandelen. Door het in beeld brengen van alle beschikbare informatie over de patiënt en de gevolgen hiervan voor de therapiekeuze kan de arts een betere behandelbeslissing nemen (in samenspraak met de patiënt). Causale netwerken zijn bijzonder geschikt voor dit doel omdat hun “redeneringsproces” vrij makkelijk te begrijpen is, ondanks ingewikkelde onderliggende statistische methodes. Dit is niet het geval bij vergelijkbare methodes uit de informatica zoals neurale netwerken, welke door de mens nauwelijks tot niet te volgen zijn.

Concreet ga ik in dit project twee causale netwerken voor twee vormen van immuuntherapie in patiënten met (lokaal) gemetastaseerd melanoom (huidkanker) ontwikkelen. De eerste vorm van therapie is vaccinatie met dendritische cellen (DC vaccinatie), een aanpak waarmee onze onderzoeksgroep een ruime ervaring heeft. Hiervoor zal ik een netwerk bouwen en vervolgens valideren met behulp van data uit een grote gerandomiseerde, fase III studie die dit jaar van start gaat. De tweede vorm van immuuntherapie die ik ga bestuderen is gebaseerd op antilichamen (zogenaamde “immune checkpoint inhibitors”) die het onderdrukken van afweerreacties tegen kankercellen, wat veel tumoren doen, kunnen opheffen. Uit recent onderzoek is gebleken dat immune checkpoint inhibitors bijzonder effectief kunnen zijn in patiënten met een (lokaal) gemetastaseerd melanoom. Maar ook hier ontbreekt nog een mogelijkheid om de reactie van individuele patiënten op de therapie accuraat te voorspellen.

Voor het bouwen van mijn netwerken ga ik data uit routineonderzoek, genetische informatie, data uit het bloed van de patiënt en data uit het klinische monitoring van de patiënt gebruiken. Verder is het voor het voorspellen van de uitkomst van immuuntherapie erg belangrijk om de interacties van immuunsysteem en tumor in de patiënt te beoordelen. Onze onderzoeksgroep heeft recent een beeldvormingsmethode ontwikkeld om cellen van het immuunsysteem in het tumorweefsel van kankerpatiënten digitaal te analyseren. Ook deze data ga ik integreren in mijn netwerk. Ik ga dit bereiken met behulp van computersimulaties van de interacties tussen tumorcellen en cellen van het immuunsysteem. Deze simulaties gaan duidelijk maken welke informatie uit het tumorweefsel het best geschikt is om de snelheid van de onderliggende processen, zoals celdeling, celhechting en celbeweging, in te schatten.

Concluderend, is het specifieke doel van dit project het bouwen en valideren van causale netwerken voor twee vormen van immuuntherapie voor patiënten met (lokaal) gemetastaseerd melanoom. In het laatste deel van dit project ga ik deze netwerken als software implementeren en in deze vorm beschikbaar maken voor behandelend artsen en belangstelling hebbende onderzoekers. Dit ga ik doen in nauwe samenwerking met medische oncologen, om met hun behoeftes en wensen in de klinische praktijk zo goed mogelijk rekening te kunnen houden. In het kader van vervolgprojecten gaan wij verder onderzoek doen naar hoe wij dit soort van hulpmiddelen zo goed mogelijk in de klinische praktijk van alledag kunnen integreren. Dit project is dus een eerste, maar belangrijke stap naar het personaliseren van kankerbehandelingen op basis van een methode die alle beschikbare informatie over een patiënt op een accurate, maar goed interpreteerbare manier bij elkaar brengt.