Identificatie van tumor vormende cellen bij lever kanker en hun interacties met het hepatitis virus

Leverkanker vormt wereldwijd de vijf-na-grootste oorzaak van kanker en is wat betreft sterftede derde kanker. Jaarlijks sterven er wereldwijd zo’n 600 000 – 700 000 mensen aan deze ziekte. In Nederland worden jaarlijks zo’n 400 mensen gediagnosticeerd met primaire leverkanker (hepatocellulair carcinoma, HCC). Als chirurgie onmogelijk is, zijn er nauwelijks behandelopties. Sorafenib (Nexavar; een kinase remmer) is vaak beschikbaar, maar duur en verlengt het leven met ongeveer drie maanden. Als resectie of levertransplantatie wel mogelijk is, komt de ziekte treurigmakend vaak weer terug. Ondanks het menselijk lijden geassocieerd met leverkanker, vindt er in Nederland maar weinig onderzoek plaats naar voorkomen en bestrijden van deze ziekte. De aanvrager wil verandering in deze situatie brengen.
Leverkanker kan verschillende oorzaken hebben, maar hangt vaak samen met een eerdere besmetting door een virus, vooral het Hepatitis B virus en het Hepatitis C virus zijn hier belangrijk en veroorzaken zo’n 80 % van alle gevallen van HCC. Voor hepatitis B is in Nederland een vaccinatieprogramma opgezet, maar het gaat nog vele decennia duren voordat daarvan de effecten op HCC duidelijk worden. Idem voor Hepatitis C, er zijn goede middelen die de ziekte in een vroeg stadium kunnen bestrijden, maar de gunstige effecten op het voorkomen van HCC zullen vele tientallen jaren op zich laten wachten. Het is urgent dat er betere strategieën om mensen die infectie met deze virussen hebben doorgemaakt nu te beschermen tegen HCC. In dit project wil ik hiertoe een aanzet geven.
Er wordt gedacht dat zogenaamde tumor-initiërende cellen een belangrijke rol spelen bij HCC, zowel bij het ontstaan van leverkanker, bij de metastase die interfereert met het klinisch succes van de chirurgische mogelijkheden, alsook bij de opmerkelijke resistentie van HCC tegen farmacologische therapie. De identiteit van deze tumor-initiërende cellen blijft vooralsnog in nevelen gehuld, maar dient te worden vastgesteld als ik verder wil komen in mijn queeste HCC te bestrijden.
Het was mij hypothese dat schade aan de lever, zoals dat gebeurt bij een virale hepatitis, snel delende lgr5 cellen zou activeren, die dan gevoelig zouden zijn voor mutagene processen en langzaam genetische oncogene veranderingen zouden verzamelen. Deze cellen zouden dan de kiem vormen van HCC. De lgr5 cellen zouden bovendien langzaam delende kankerstamcellen kunnen genereren die relatief erg ongevoelig zijn voor farmacologische interventie. Experimenteel heb ik bewijs verzameld voor deze hypothese, met name in kleine experimentele knaagdieren kon ik laten zien dat lgr5 cellen worden geactiveerd tijdens leverschade, dat zij andere stamcelcompartimenten kunnen genereren en dat deze andere stamcelcompartimenten een reservoir van kankercellen kunnen vormen dat zich aan therapie kan onttrekken. Met dit voorstel wil aantonen dat deze lgr5 positieve snel delende cellen ook in patiënten belangrijk zijn. Dat hun langzaam delend-nageslacht verantwoordelijk is voor de hardnekkigheid waarmee HCC zich onttrekt aan farmacologische behandeling en wil onderzoeken hoe juist schade door hepatitisvirussen leidt tot het activeren van lgr5 cellen en de vorming een therapieresistent compartiment uit deze cellen. Ik verwacht dat zulke kennis zal leiden tot nieuwe inzichten hoe we leverkanker kunnen voorkomen in mensen die nu besmet zijn met een hepatitisvirus maar nog geen kanker hebben ontwikkeld en de weg zal openen naar ontwikkelen van nieuwe rationele therapie voor behandeling van leverkanker nadat deze zich geopenbaard heeft.