Identificatie van nieuwe therapeutische targets en farmacologische remmers die resulteren in een betere behandeling voor multipel myeloom patiënten

Multipel myeloom (MM), ook wel de ziekte van Kahler genoemd, is een vorm van kanker van B-cellen welke wordt gekarakteriseerd door de ongebreidelde groei van kwaadaardige cellen in het beenmerg, hetgeen uiteindelijk leidt tot een tekort aan bloedcellen en botafbraak. Momenteel is MM niet te genezen en patiënten hebben een gemiddelde overleving van 4-7 jaar. Echter, de eiwitten die een belangrijke rol spelen in de overleving van de myeloomcellen kunnen worden beschouwd als de Achilleshiel van MM en worden algemeen gezien als een uitstekend doelwit voor de bestrijding van deze vorm van kanker. In myeloom, maar ook bijvoorbeeld in lymfoom en  leukemie cellen, betreft dit de eiwitten van de zogenaamde BCL-2 familie. Deze BCL-2 familie eiwitten onderdrukken het doodgaan (apoptose) van cellen, ook van kwaadaardige B cellen, en worden daarom anti-apoptotische eiwitten genoemd.
          In patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) en acute myeloide leukemie (AML) zijn recent zeer goede klinische resultaten behaald met venetoclax (Venclexta), een nieuwe per pil toedienbare remmer van het eiwit BCL-2. Helaas blijkt uit recente klinische studies dat venetoclax slechts effectief is in een beperkt aantal MM patiënten. Ditzelfde geldt voor MIK665, een nieuwe remmer van een ander eiwit van de BCL-2 familie genaamd MCL-1. 
          Het primaire doel van ons onderzoek is om eiwitten te identificeren die als ze geremd worden de myeloomcellen gevoelig(er) maken voor venetoclax of MIK665. Echter, de groei en overleving van kankercellen, maar ook de resistentie tegen therapie (o.a. farmacologische remmers), wordt sterk gereguleerd door signalen afkomstig van het weefsel waarin de kankercellen zich bevinden. Dit geldt ook, of zelfs in het bijzonder, voor myeloomcellen. In dit project willen wij daarom eiwitten identificeren die na remming de myeloomcellen ook gevoelig kunnen maken voor venetoclax en MIK665 als ze zich in hun beschermende beenmerg omgeving bevinden. 
          Deze nieuwe eiwitten zullen we identificeren mbv een moleculaire celbiologische techniek, genaamd CRISPR. De rol van de geïdentificeerde eiwitten zullen we vervolgens onderzoeken met behulp van verschillende moleculair biologische, eiwitbiochemisch en celbiologische technieken. Daarbij zullen de myeloomcellen ook gekweekt worden in aanwezigheid van beenmergcellen om de situatie in het beenmerg van de patiënt na te bootsen. Tenslotte zullen we gebruik maken van een nieuw proefdiermodel, waarbij kunstmatig gemaakt menselijk bot wordt geïmplanteerd in muizen. Dankzij dit nieuwe muizen-model is het mogelijk om, met behulp van speciale microscopische technieken, de rol van de geïdentificeerd eiwitten te bestuderen in de groei en venetoclax/MIK665-resistentie van menselijke myeloomcellen in het beenmerg (hun natuurlijke omgeving). Maar boven alles willen we onderzoeken wat de mogelijkheden van deze eiwitten zijn als doelwitten voor therapie mbv farmacologische remmers, waarbij we o.a. dit proefdiermodel zullen gebruiken om nieuwe (combinatie-)behandeling te ontwikkelen.
          We verwachten nieuwe eiwitten en farmacologische remmers van die eiwitten te identificeren welke geschikt zijn als (combinatie-)therapie voor MM patiënten. Deze combinatie therapie zal breed toepasbaar zijn: er zullen meer patiënten gevoelig zijn voor deze vorm van therapie, o.a. omdat het hopelijk behandelmogelijkheden biedt ongeacht de uiteenlopende genetische veranderingen (o.a. mutaties) welke ten grondslag liggen aan het ontstaan van de kanker in de individuele patiënt. Deze inzichten zullen hopelijk leiden tot verbeterde behandeling en prognose van patiënten met MM, maar mogelijk ook met lymfoom en leukemie.