Identificatie van nieuwe therapeutische strategieën die aangrijpen op groeifactor signalen in het beenmerg van multiple myeloom patiënten

Achtergrond 
Multiple Myeloma (MM, in Nederland ook bekend als de "ziekte van Kahler") is een ongeneeslijke vorm van kanker die gekenmerkt wordt door de ophoping van kwaadaardige plasmacellen in het beenmerg. Deze kwaadaardige plasmacellen verdringen de productie van andere bloedcellen en bevorderen de botafbraak. MM is vooralsnog een ongeneeslijke ziekte en patiënten hebben een gemiddelde overleving van 4 tot 7 jaar, waarbij lange termijn overleving (>10 jaar) zeldzaam is. In Nederland wordt de ziekte jaarlijks vastgesteld in ongeveer 750 patiënten, de gemiddelde leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld ligt rond de 70 jaar, en komt maar zelden voor in patiënten onder de 45 jaar. De behandeling van MM bestaat meestal uit intensieve chemotherapie, eventueel gecombineerd met een stamceltransplantatie. Er wordt veel onderzoek gedaan naar het ontwikkelen van nieuwe medicijnen die specifiek aangrijpen op de zwakke punten van de kwaadaardige plasmacellen. Deze medicijnen zullen (in combinatie met chemotherapie) bijdragen aan betere vooruitzichten voor MM patiënten. Een belangrijk voorbeeld van zo'n meer doelgerichte therapie zijn medicijnen die het AKT-enzym remmen, dit enzym vertoond verhoogde activiteit in veel verschillende vormen van kanker, waaronder ook MM. Het AKT-enzym reguleert onder andere de celdeling, de energiehuishouding, en de celdood, en is daarom een belangrijk doelwit voor nieuwe therapieën. Verschillende (pre-)klinische studies hebben laten zien dat kwaadaardige plasmacellen initieel gevoelig zijn voor het remmen van het AKT-enzym, maar tegelijkertijd treedt er een mechanisme in de kankercellen in werking waardoor ze minder gevoelig worden voor deze therapie. Het precieze mechanisme dat verantwoordelijk is dit resistentiemechanisme in MM is nog niet opgehelderd. Onze voorlopige onderzoeksresultaten laten zien remming van het AKT-enzym resulteert in de activatie van de insulin-like growth factor receptor (IGF1R) en de groeifactor zelf (IGF1) in MM cellen. We hebben aangetoond dat gelijktijdige remming van AKT en de IGF1R een enorm verbeterd therapeutisch effect heeft en resulteert in een zeer efficiente inductie van celdood in MM cellen. MM cellen groeien doorgaans in het beenmerg van patiënten. Het beenmerg beschermt de MM cellen door allerlei groeifactoren te maken die de overleving en celdeling van MM cellen bevorderen. Ons onderzoek toont aan dat nieuwe therapieën, zoals die gericht tegen AKT en IGF1R, minder effectief zijn in de aanwezigheid van factoren en cellen die men in het beenmerg vindt. Wij hebben aangetoond dat de beschermende werking van het beenmerg samenhangt met de activatie van het mechanistic target of ramapyin complex 1 (mTORC1) in MM cellen. 

Probleemstelling
Het is onbekend door welke signalen en mechanismen mTORC1 wordt aangeschakeld in MM cellen als ze in contact komen met cellen en factoren die zich in het beenmerg bevinden, en hoe deze signalen de effectiviteit van gerichte therapie tegengaan.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
In dit project willen we onderzoeken door welke beenmerg-gerelateerde systemen MM cellen ongevoelig worden voor gerichte therapie, waarbij we ons primair richten op de AKT, IGF1R en mTORC1 enzymen, aangezien deze de belangrijkste factoren voor de overleving en celdeling van MM cellen zijn. Door middel van een innovatieve grootschalige gen-inactivatie aanpak willen de specifieke factoren identificeren waar beenmergfactoren geen vat op hebben. We zullen deze specifieke factoren gebruiken om nieuwe therapieën te testen, waarbij we de beenmerg-afhankelijke ongevoeligheid van MM cellen omzeilen. 

Relevantie
Door nieuwe effectieve behandelingen met potentiëel minder bijwerkingen, en minder kans op therapie-ongevoeligheid, zal ons onderzoek bijdragen aan meer genezing en een betere kwaliteit van leven voor MM patiënten.