Identificatie van doeleiwitten van ubiquitine ligase BRCA1/BARD1 om nieuw inzicht te krijgen in borst- en ovarium kanker

voortijdig beëindigd

Onderzoekssamenvatting

De achtergrond van dit onderzoek is dat DNA-schade kan leiden tot kanker. Gelukkig kunnen lichaamscellen die fouten in het DNA herstellen met ‘reparatie-eiwitten’ zoals BRCA en BARD. Maar ook in deze  eiwitten kunnen fouten ontstaan. Dat geeft een (sterk) verhoogd risico op kanker.Fouten in BRCA-genen zijn een bekend voorbeeld van overerfbare fouten, die het risico op borst- en eierstokkanker vergroten. BARD-eiwitten zijn weliswaar minder bekend, maar ook fouten in deze genen kunnen het risico op kanker vergroten.

Doel van het project

De onderzoekers willen in dit laboratoriumproject de precieze werking van BRCA- en BARD-eiwitten ophelderen. Hoe repareren zij DNA-schade? Welke functies verliezen ze wanneer ze zelf beschadigd raken? Stoppen ze dan helemaal met werken, of werken ze verminderd? En hoe werken ze samen?

Relevantie voor de patiënt

Functionele kennis van de reparatiesystemen is nodig om passende behandelingen te kunnen vinden. De onderzoekers hopen te begrijpen hoe DNA-reparatie verloopt (en waar het mis kan gaan) om bijvoorbeeld een behandeling te kunnen ontwikkelen die ervoor zorgt dat gekwetste cellen hun vermogen om DNA-schade te repareren weer terugkrijgen.

Nieuws en resultaten

Vanwege het vertrek van de projectleider naar Spanje voor een nieuwe functie is het project enkele maanden eerder beëindigd dan gepland. Het grootste deel van het onderzoek was op dat moment al uitgevoerd en de belangrijkste resultaten zijn gepubliceerd. Het resterende budget is conform de financieringsvoorwaarden van KWF niet meer uitgekeerd.

Augustus 2026

De onderzoekers hebben een nieuwe functie ontdekt van het BRCA1-eiwit bij het repareren van DNA-schade. Een deel van BRCA1, exon 11, blijkt na DNA-schade samen te werken met het eiwit TOPBP1. Deze samenwerking is nodig om beschadigd DNA klaar te maken voor herstel. Als exon 11 ontbreekt, verloopt dit proces minder goed en is het herstel van DNA-schade verstoord.

De resultaten geven nieuwe inzichten in hoe fouten in BRCA1 kunnen bijdragen aan het ontstaan van kanker. Ze kunnen ook helpen om beter te begrijpen waarom sommige tumoren anders reageren op behandelingen die gebruikmaken van kwetsbaarheden in DNA-reparatie.

Juni 2024

Het onderzoek heeft aangetoond dat de enzymatische activiteit van het BRCA1/BARD1-eiwit vooral belangrijk is om het DNA tijdens de celdeling goed te kopiëren. Ook blijkt deze activiteit minder belangrijk voor DNA-reparatie dan lang werd gedacht. Dat geeft nieuwe inzichten in het ontstaan van erfelijke borst- en eierstokkanker en wijst op een mogelijke nieuwe aangrijpingsplek voor toekomstige behandelingen.