Hoe mutaties in kankergenen de omliggende bindweefselcellen beïnvloeden en hun gevolgen voor tumorgroei en behandeling

Tumoren bestaan niet alleen uit kankercellen; ze zijn omringd door normale cellen die samen het tumor microklimaat (TME) vormen. De TME beïnvloedt hoe tumoren groeien en reageren op behandeling. Een belangrijk celtype in de TME zijn kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs). CAFs zijn er in verschillende varianten, sommige bevorderen tumorgroei en therapieresistentie terwijl anderen dit juist remmen. Het onderzoeken van deze CAF diversiteit is cruciaal omdat het bepaalt hoe tumoren ontwikkelen en reageren op behandeling.

Voorgestelde oplossing/doelstelling

CAFs zijn overvloedig aanwezig in invasief lobulair borstkanker (ILC), echter weten niet veel over deze CAFs door gebrek aan modellen voor het bestuderen van ILC. Daarom hebben wij vier muismodellen ontwikkeld die menselijk ILC nabootsen. Door deze modellen te bestuderen, vonden we een mix van CAFs met verschillende functies. Het evenwicht tussen deze zogenaamde iCAFs en myCAFs varieerde sterk en bleek gecorreleerd te zijn aan specifieke genetische mutaties aanwezig in de kankercellen; bepaalde genetische mutaties waren gekoppeld aan een iCAF-rijke TME terwijl andere gekoppeld waren aan een myCAF-rijke TME. Omdat iCAFs en myCAFs verschillende aspecten van kankergroei en therapierespons beïnvloeden, is het belangrijk te begrijpen hoe kankercellen, gedreven door hun genetische samenstelling, deze mix van CAFs samenstellen. Begrijpen hoe deze CAF diversiteit wordt samengesteld, kan nieuwe mogelijkheden bieden om de TME minder ondersteunend te maken voor de groei van kanker waardoor behandelingen beter werken.

Onderzoeksvraag/hypothese

Onze hypothese is dat specifieke mutaties in kankercellen, het gedrag van de tumorcellen verandert waardoor de TME verrijkt wordt met iCAFs of myCAFs met gevolgen voor de respons op behandeling.

Plan van aanpak/onderzoeksopzet

Binnen dit voorstel hebben we drie onderzoeksdoelen die gezamenlijk onze onderzoeksvraag zullen beantwoorden: Ten eerste zullen we de lokalisatie van de iCAFs en myCAFs en hun relatie tot andere cellen in de TME bepalen en onderzoeken of dit verandert wanneer de iCAF:myCAF-verhoudingen verschillen. Ten tweede zullen we muismodellen genereren waarin we de expressie van mutaties kunnen wisselen van een iCAF-geassocieerde mutatie naar een myCAF-geassocieerde mutatie en omgekeerd. Hiermee bepalen we of het CAF-landschap mee verandert tijdens deze wisseling. Dit stelt ons in staat een directe, causale link aan te tonen tussen mutatie status en CAF diversiteit. Tevens kunnen we met deze modellen bepalen hoe verandering in het CAF-landschap de therapierespons beïnvloedt. Ten derde zullen we analyses uitvoeren om te bepalen welke factoren, geproduceerd door tumorcellen, de iCAF:myCAF-verhoudingen bepalen. De uitkomsten van deze analyses stellen ons in staat de iCAF:myCAF-verhouding te moduleren, wat uiteindelijk kan leiden tot een minder agressieve tumor en verbeterde therapierespons.

Verwachte uitkomst/relevantie voor de kankerpatiënt

Wij hopen door dit onderzoek nieuwe manieren te vinden om tumoren beter te behandelen middels modulatie van de CAF diversiteit. Bovendien kunnen nieuwe inzichten in de unieke rol die iCAFs en myCAFs spelen bij de therapierespons helpen bij het vooraf bepalen op welke therapie een patiënt het beste zal reageren.

Vervolgstappen/implementatie

Hoewel ons onderzoek zich voornamelijk richt op de rol van CAFs in borstkanker, bevatten bijna alle kankersoorten in meer of mindere mate CAFs. Onze bevindingen kunnen dus ook relevant zijn voor andere gebieden van kankeronderzoek.