Hoe is het mogelijk dat cohesin het DNA op zoveel manieren reguleert?

Achtergrond en probleemstelling
Het menselijk lichaam bestaat uit miljarden cellen. Iedere keer als één van deze cellen deelt dient eerst al het erfelijk materiaal van de cel (het DNA) netjes te worden gekopieerd waardoor de cel van elk stuk DNA precies twee kopieën heeft. Daarna worden deze twee kopieën netjes verdeeld naar de twee uiteinden van de cel, waarna tenslotte de cel in tweeën splitst. Het gevolg van deze reeks gebeurtenissen is dat elk van deze twee nieuwe cellen precies hetzelfde DNA bevat als die ene oorspronkelijke cel. Het hele proces van celdeling dient foutloos plaats te vinden, want fouten kunnen leiden tot kanker. 

Om ervoor te zorgen dat de celdeling in nagenoeg alle gevallen foutloos verloopt maakt de cel gebruik van een geavanceerd controlemechanisme. Erg belangrijk voor de werking van dit controlemechanisme zijn kleine moleculaire ringen, genaamd cohesin. Deze cohesin ringen houden de twee kopieën van het DNA met elkaar verbonden zodat de cel weet dat dit de twee kopieën zijn die elk naar een andere nieuwe 'dochter-cel' dienen te gaan bij de deling. Het is zodoende van groot belang dat cohesin ringen goed hun werk doen, anders kan dit leiden tot kanker.

Nu is het merkwaardige dat cohesin ook een aantal andere functies heeft binnen de cel die ook allemaal erg belangrijk zijn. Een van deze functies is om genen binnen de cel aan en uit te zetten. Hiermee bepaalt cohesin het gedrag van een cel binnen het lichaam. Cohesin reguleert deze genen door het maken van lussen in het DNA. Als cohesin fouten maakt met deze lussen kunnen de verkeerde genen aan gaan, wat ook kan leiden tot kanker. Deze functie van cohesin dient dus ook foutloos te worden uitgevoerd. Daarnaast heeft cohesin een derde functie die ook weer belangrijk is. Als het DNA van een cel beschadigd is, dan dient dit op de juiste wijze te worden gerepareerd. Cohesin is van groot belang om deze reparatie goed te laten plaatsvinden. 

Relevantie en onderzoeksrichting 
Bij veel kankerpatiënten doet cohesin niet goed zijn werk. Bij bijvoorbeeld blaaskanker en een aantal vormen van leukemie is de functie van cohesin zeer vaak verstoord door mutaties. Nu is het lastige dat we niet weten wat nou bepaalt of cohesin de ene, of juist de andere functie uitoefent. Als cohesin geen lussen meer kan vormen, dan zullen deze cellen waarschijnlijk op een compleet andere manier reageren op een bekend anti-kankermedicijn zoals etoposide, dan wanneer een andere functie van cohesin verstoord is. 

In dit onderzoeksvoorstel willen we achterhalen hoe cohesin drie zulke verschillende functies kan uitoefenen. Onze recente onderzoeksresultaten geven een belangrijke hint voor hoe dit mogelijk werkt. Cohesin lijkt namelijk een soort controle-module te hebben waar andere regulators binnen de cel aan kunnen binden. Als één specifieke regulator hieraan bindt, dan houdt cohesin de twee kopieën bij elkaar. Als een andere regulator aan de controlemodule bindt, dan vormt cohesin juist een lus in het DNA. Wij willen in detail het cellulaire mechanisme onderzoeken dat bepaalt welke functie cohesin precies uitvoert. Als we deze cellulaire mechanismen goed begrijpen, dan zullen we aan de hand van mutaties bij kankerpatiënten aanzienlijk beter kunnen voorspellen welke van cohesin's functies verstoord is. Dit heeft mogelijk grote gevolgen voor de meest geschikte behandeling.