Hoe het CMV-virus ervoor kan zorgen dat het afweersysteem kankercellen herkent.

Achtergrond en probleemstelling (deel 1): Een allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) biedt voor veel patiënten met hematologische kwaadaardige ziekten de beste kans op genezing. Dit komt doordat afweercellen van de donor levenslange immuniteit bieden tegen de kankercellen. Echter, wanneer deze afweercellen van de donor gezonde weefsels herkennen, ontstaat omgekeerde afstotingsziekte (Graft-versus-Host Disease (GVHD)). GVHD kan tot ernstige klachten en overlijden leiden. Om deze reden is de afgelopen jaren de manier van allogeen transplanteren aangepast. Donor T-cellen worden ten tijde van de stamceltoediening verwijderd of geïnactiveerd. Later kunnen ze alsnog toegediend worden, op een moment waarop de klinische toestand van de patiënt dit toelaat. Door het verwijderen van donor T-cellen krijgen veel minder mensen GVHD. Helaas is het krijgen van infecties of het terugkeren van de ziekte nog steeds iets wat regelmatig gebeurt na een allo-SCT.

Onderzoeksrichting (deel 1): In het eerste deel van dit project bestuderen we de uitkomsten van een grote groep patiënten, die getransplanteerd is met een nieuw transplantatieprotocol dat we ontwikkeld hebben in het UMCU. In dit protocol verwijderen we αβT cellen uit het transplantaat. Deze afweercellen veroorzaken GVHD. De cellen van het jonge afweersysteem (NK en γδT cellen) blijven in het transplaat achter. Deze cellen van het jonge afweersysteem kunnen de eerste maanden na transplantatie helpen virusinfecties te bestrijden en kankercellen op te ruimen. Met deze manier van transplanteren zien we dat een groter deel van de patiënten de allo-SCT overleeft zonder terugkeer van ziekte en zonder ernstige GVHD (Figuur 3). Of dit inderdaad komt omdat de cellen van het jonge afweersysteem reageren met virussen en kankercellen, willen we in het eerste gedeelte van het project onderzoeken.

Relevantie (deel 1): Door de ernstige bijwerking GVHD kan het herstel van patiënten na een allo-SCT maanden duren. Daarbij overlijdt een deel van de patiënten en houdt een deel van de patiënten levenslang klachten. In het allo-SCT protocol ontwikkeld in het UMCU, wordt veel minder GVHD gezien. In dit project willen we kijken of onze manier van transplanteren ook bijdraagt aan het voorkomen van ernstige infecties. Het uiteindelijke doel is om een allo-SCT protocol te ontwikkelen zonder ernstige complicaties maar met voldoende anti-tumoreffect, zodat de overleving beter wordt na allo-SCT met behoud van kwaliteit van leven.

Achtergrond en probleemstelling (deel 2): Voor veel patiënten met kanker is een allo-SCT niet mogelijk. Dit komt omdat de afweercellen van de donor het specifieke type kankercel van de patiënt niet kunnen herkennen. Sinds een aantal jaar bestaat er een nieuwe manier om afweercellen aan patiënten te geven, die wel in staat zijn kankercellen te herkennen. Deze afweercellen worden gemaakt met behulp van gentherapie. Om deze cellen te kunnen maken, worden afweercellen verzameld uit het bloed van de patiënt. Vervolgens worden deze afweercellen in kweek gebracht om ze te vermenigvuldigen en te laten activeren. Tijdens deze kweek worden ze blootgesteld aan een virus, dat als taak heeft een klein stukje DNA in de afweercellen van de patiënt te brengen. Vanuit dit stukje DNA wordt een eiwit gemaakt, dat aan de oppervlakte van de afweercellen van de patiënt terechtkomt. Zo’n eiwit wordt een receptor genoemd en deze receptor kan binden aan kankercellen. Deze ‘genetisch gemodificeerde afweercellen’ worden na productie teruggeven aan de patiënt. Als deze afweercel een kankercel tegenkomt, kan de nieuwe receptor zich binden aan de kankercel en de kankercel opruimen. Daarna kan deze afweercel zich ook gaan vermenigvuldigen en een geheugen gaan vormen. Voordelen van deze therapie met genetische bewerkte afweercellen zijn:

1). De afweercellen zijn specifiek gericht tegen kankercellen;
2). Er kunnen grote hoeveelheden afweercellen in het laboratorium gemaakt worden en
3). Omdat deze afweercellen geheugencellen kunnen worden, blijft de patiënt zijn hele leven beschermd.

Voor patiënten met lymfklierkanker en multiple myeloom kunnen deze cellen al gemaakt worden. Dit zijn CAR-T-cellen. Deze zijn sinds kort in Nederland beschikbaar voor bepaalde groepen patiënten met B-cel leukemie en B-cel lymfklierkanker. Voor patiënten met andere kankertypen wordt gezocht naar nieuwe specifieke receptoren. Wij denken in dit project zo’n nieuwe receptor te kunnen gaan vinden.

Onderzoeksrichting (deel 2): In deel 2 van het project gaan we gebruik maken van afweercellen van het jonge afweersysteem van de patiënten die een allo-SCT hebben gehad. We weten dat een deel van deze patiënten een infectie heeft gehad met CMV. CMV is een virus dat bij een groot aantal patiënten reactiveert na allo-SCT. Bij allo-SCT-patiënten die een CMV-reactivering hebben doorgemaakt, komt mogelijk de kanker minder vaak terug. Wij en anderen weten dat CMV het jonge afweersysteem kan stimuleren en dat deze cellen van het jonge afweersysteem een rol spelen bij het herkennen van kwaadaardige cellen.

In deel 2 van het project richten we ons specifiek op de γδT-cellen. Dit zijn afweercellen van het jonge afweersysteem die een specifieke receptor hebben, die zowel CMV-geïnfecteerde cellen als kankercellen kan herkennen. In bloedmonsters van patiënten met een CMV-reactivering bestudeerd in deel 1 van dit project gaan we op zoek naar γδT-cel klonen die een sterke kruisreactie geven met kankercellen. We gaan de γδT-cel receptor isoleren. Ook gaan we kijken of ze nog andere receptoren hebben die eiwitten op kankercellen kunnen herkennen.  Met deze nieuwe receptoren kunnen we met gentherapie een nieuw type afweercellen maken, die in de toekomst mogelijk gebruikt kunnen worden als immuuntherapie in grote groepen patiënten.

Relevantie (deel 2): CAR-T-cellen zijn genetisch gemodificeerde afweercellen die voor patiënten met zeer agressieve B-cel lymfomen en B-cel leukemie de kans op genezing aanzienlijk hebben vergroot. Wanneer wij binnen dit project in γδT-cel receptoren vinden die andere soorten kanker herkennen, kunnen we een nieuw type genetisch gemodificeerde afweercellen maken. Hiermee kan in de toekomst aan grotere groepen patiënten met kanker een nieuwe kans op genezing geboden worden met behulp van genetisch gemodificeerde afweercellen.