Het voorspellen van een relapse door restziekte detectie in FLT3-ITD AML patiënten die behandeld zijn met specifieke FLT3 remmers

De risicostratificatie van acute myeloïde leukemie (AML) is de afgelopen jaren aanzienlijk geëvolueerd, zoals blijkt uit de huidige risicostratificatie van het European Leukemia Net (ELN)1. Hoewel de meerderheid van de AML-patiënten volledige morfologische remissie (CR) bereikt, zullen velen uiteindelijk terugvallen. Moleculaire detectie van minimale residuele ziekte (MRD) is geïmplementeerd als een sleutelparameter om de keuze van post-remissie consolidatiebehandeling bij AML te instrueren, maar het gebruik ervan is beperkt tot een minderheid van AML-patiënten met een specifieke moleculaire afwijking36. We hebben eerder aangetoond dat moleculaire MRD-detectie in CR door het toepassen van next-generation sequencing (NGS) sterk geassocieerd is met de kans op het krijgen van een relapse en overleving2. Wij en anderen hebben onlangs aangetoond dat persistentie van FLT3 interne tandem duplicaties (ITD), de meest voorkomende afwijking in AML (~25-30%), in CR sterk geassocieerd is met vroege en hoge percentages (75%) van recidief in FLT3-ITD AML4–6.

Deze bevindingen suggereren dat implementatie van FLT3-ITD MRD-meting de nieuwe zorgstandaard zou moeten zijn bij de behandeling van FLT3-ITD AML. Echter, de recent beschreven onderzoeken werden uitgevoerd bij AML-patiënten die geen behandeling met FLT3-remmers kregen, de huidige zorgstandaard.

Doelstellingen

1. We streven ernaar de kloof naar klinische implementatie van FLT3-ITD MRD-detectie te overbruggen door de huidige NGS-gebaseerde FLT3-ITD MRD bepaling te optimaliseren en de voorspellende waarde van FLT3-ITD MRD te onderzoeken in de context van de huidige zorgstandaard en nieuwe FLT3-remmers. (werkpakket 1).
2. Ten tweede, in 25% van de gevallen voorspelt FLT3-ITD MRD geen AML recidief. Om beter onderscheid te kunnen maken tussen FLT3-ITD AML-patiënten die wel of geen recidief hebben, zullen we de resterende FLT3-ITD cellen van deze patiënten in detail onderzoeken, door middel van zgn. single cell analyses, om aanvullende markers te identificeren om de voorspelling op een recidief te verbeteren (werkpakket 2).
3. Ten slotte veronderstellen we dat de persistentie van cellen die mutaties dragen die laat in de leukemogenese optreden, zoals FLT3-ITD, sterk geassocieerd zal zijn met AML recidief. Daarom zullen we ons MRD-monitoring genpanel uitbreiden om persistentie van andere late mutaties te detecteren, zoals FLT3-TKD-, NRAS-, KRAS-, PTPN11- en KIT-mutaties (werkpakket 3).

Voor het voorgestelde onderzoek hebben we de beschikking over een unieke en uitgebreide verzameling van klinische beenmerg- en bloedmonsters, alsook DNA en RNA uit deze weefsel, van klinisch goed gedocumenteerde patiënten uit de HOVON-SAKK AML klinische studies. 

Relevantie

Bevindingen zullen naar verwachting de weg vrijmaken voor klinische implementatie van FLT3-ITD MRD beoordeling voor prognostische stratificatie van FLT3-gemuteerde AML patiënten, met mogelijke relevantie voor MRD-metingen in andere moleculaire subtypen.

Verwachte uitkomst

Een verbeterd inzicht in de dynamiek van evoluerende terugval bij patiënten met FLT3-ITD AML behandeld met FLT3 inhibitors, in ogenschijnlijk volledige remissie, door uniforme NGS-gebaseerde assays toe te passen voor nauwkeurige ziekte monitoring tijdens de behandeling, zal de voorspelling van dreigend recidief in de routinematige zorg van deze AML-patiënten verbeteren.

Vervolgstappen

De nieuwe FLT3-ITD MRD protocollen zullen worden gedeeld via (inter)nationale samenwerkingen MODHEM, COHERENT en ELN-MRD en de kwaliteit zal internationaal worden gemonitord via UKNEQAS.