Het vinden van nieuwe doelwitten voor kankerimmunotherapie in dendritische cellen die “geholpen” worden door CD4+ T-cellen

Achtergrond en probleemstelling

In immunotherapie worden met antistoffen celdodende T-cellen geactiveerd die de kankercellen gaan doden. De meest succesvolle immunotherapie is gericht op de moleculen PD-(L)1, die een rem zetten op de T-celrespons. De therapie is niet altijd genezend en behoeft daarom verbetering.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Wij stellen voor om deze immunotherapie te verbeteren door de communicatie tussen T-cellen en  dendritische cellen (DC) te optimaliseren. We hebben ontdekt dat een bepaald DC type, de cDC1, het beste celdodende T-cellen kan activeren. De cDC1 moeten daarvoor eerst geholpen worden door CD4+ T-cellen. Wij hebben aangetoond dat kankerpatiënten die "geholpen" cDC1 in hun tumor hebben, langer overleven en beter reageren op immunotherapie. Door het afleveren van CD4+ T-cel hulp aan DC in patiënten-materiaal te analyseren, kunnen we veelbelovende doelwitmoleculen op DC en/of T-cellen ontdekken, waarmee we de T-celrespons tegen kanker kunnen verbeteren. We zullen die doelwitten valideren in onze testsystemen. 

Relevantie

Op basis van de resultaten kunnen antilichamen tegen de belangrijkste doelwitten worden gemaakt en verder ontwikkeld voor klinische toepassing. Wij hebben hiervoor al een samenwerkingspartner, die mede-aanvrager is van dit project.

Onderzoeksvragen

Op basis van onze recente experimentele gegevens veronderstellen we dat de hulp van CD4+ T-cellen aan cDC1 ten grondslag ligt aan de respons van kankerpatiënten op PD-(L)1 gerichte immunotherapie. In het huidige project willen we deze hypothese toetsen.

Onderzoeksopzet

We zullen in gepubliceerde gegevens over immuuncellen die in tumoren zitten met behulp van bio-informatica onderzoeken welke moleculen T cellen en DC tot uiting brengen en hoe ze interacties aangaan. Dit doen we in tumormateriaal van patiënten die wel of niet op PD-(L)1 gerichte immunotherapie hebben gereageerd. Voorspelde receptor-ligand-interacties tussen T cellen en DC zullen worden gevalideerd door ruimtelijke transcriptomics van tumormonsters. Vervolgens zullen we gevalideerde interacties beoordelen op hun belang bij de CTL respons in een in vitro test door middel van interventiestudies.

Verwachte uitkomsten

We verwachten vast te stellen dat CD4+ T-cel hulp aan DC in de tumor micro-omgeving en mogelijk ook in tumor-drainerende lymfeklieren van kankerpatiënten kan worden aangetoond, op basis van het transcriptoomprofiel dat we eerder hebben gevonden. We verwachten dat dit correleert met respons op anti-PD-(L)1 immunotherapie. We verwachten een scenario van T cel-DC interactie te valideren in tumoren en specifieke moleculaire interacties tussen T-cellen vast te stellen die correleren met respons op immunotherapie. Sommige van deze interacties kunnen we dan mogelijk oorzakelijk verbinden met een goede celdodende T-celrespons door middel van in vitro proeven.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

IMMIOS zal antistoffen maken tegen de kandidaat doelwitmoleculen die uit dit project komen. Deze antistoffen worden vervolgens in vitro en in vivo getest op hun invloed op de tumorceldodende T-celactiviteit (blokkeren of activeren) en hun farmacologische eigenschappen. Vervolgens worden stappen gezet om deze antistoffen te maken voor gebruik in GLP preklinische and GCP klinische studies, waarin LUMC en UMCG betrokken zullen blijven.