Het verminderen van immunosuppressie tijdens T-cel therapie door combinatie behandeling met chemotherapie van patiënten met recidiverende eierstokkanker.

Probleemstelling:
Het effect van standaardbehandelingen bij patiënten met epitheliale eierstokkanker is heel beperkt en in 85% van de patiënten hebben deze maar een tijdelijk effect. Dit heeft tot gevolg dat de 5-jaars overleving van deze patiënten groep slechts 40% is en van patiënten met stadium III of IV van de ziekte zelfs slechts respectievelijk 28 en 12% . Het is al langer bekend dat het afweersysteem een belangrijke rol speelt bij eierstokkanker en dat een goede overleving nauw samenhangt met de aanwezigheid van afweercellen in de tumor. Cruciaal hierbij is de balans tussen gunstige zogenaamde tumor-specifieke effector T-lymfocyten (die tumorcellen kunnen herkennen, aanvallen en opruimen) en ongunstige zogenoemde suppressieve afweercellen (die het anti-tumor effect van deze T-lymfocyten juist weer kunnen remmen) . De duidelijke correlatie tussen het type afweercellen dat de overhand heeft in de tumor en progressie van de ziekte suggereert dat eierstokkanker gevoelig kan zijn voor immunotherapie die juist de anti-tumor immuunreactie versterkt. Een vorm van immunotherapie is adoptieve T cel therapie, waarbij T-lymfocyten uit de tumor (TIL) buiten het lichaam worden gekweekt en  vermeerderd en daarna via een infuus weer worden terug gegeven aan de patiënt. De balans tussen de effectieve en suppressieve typen afweercellen kan zo worden verbeterd ten gunste van het anti-tumor effect, mits tegelijkertijd de immuun-suppressie wordt verminderd.

Oplossing:
Wij en anderen hebben recent aangetoond dat Carboplatina / paclitaxel (CP) -chemotherapie niet alleen direct de tumorcellen doodt, maar tegelijkertijd ook de immuun-suppressie verlicht wat gepaard gaat met een betere functie van T-lymfocyten.

Hypothese:
Op basis hiervan veronderstellen we dat CP-chemotherapie een situatie kan creëren waarin TIL infusies kunnen bijdragen aan een beter klinisch effect in epitheliale eierstokkanker.

Aanpak:
Daarom zijn we een klinische studie gestart in epitheliale eierstokkanker patiënten waarin TIL infusies worden gegeven tijdens de standaard CP-chemotherapie. We hebben op verschillende momenten bloed en tumorweefsel afgenomen zodat we in het nu voorgestelde project kunnen onderzoeken hoe deze chemotherapie de omstandigheden beïnvloedt waarin TIL hun effect kunnen bewerkstelligen. Daarnaast willen we onderzoeken of er kwantitatieve en kwalitatieve verschillen zijn tussen de TIL die gebruikt zijn voor de behandeling in relatie tot klinisch beloop en in hoeverre de lokale immuun-suppressieve omstandigheden in de tumor waaruit deze TIL zijn verkregen daarop van invloed zijn.  

Verwachte uitkomst:
Met de resultaten van dit onderzoek verwachten we een gedetailleerder beeld te krijgen hoe CP-chemotherapie de omstandigheden in de epitheliale eierstokkanker patiënt zodanig beïnvloedt dat toegediende afweercellen zo effectief mogelijk de tumor kunnen aanvallen. Daarnaast hopen we meer inzicht te krijgen in de eigenschappen van de afweercellen die als behandeling worden gegeven aan deze patiënten en welke eigenschappen bijdragen aan de effectiviteit van de behandeling. Deze eigenschappen kunnen mogelijk gebruikt worden om effectievere afweercellen te selecteren voor toekomstige behandeling. De uitkomsten van dit onderzoek zijn belangrijk om deze vorm van immunotherapie verder te verbeteren en als zodanig bij te dragen aan de missiedoelen van KWF Kankerbestrijding voor meer behandel-opties en een betere kwaliteit van leven voor patiënten met kanker.