Het verbreken van de interactie van multipel myeloom cellen met de beenmerg micro-omgeving als nieuwe therapie.

Multipel myeloom (MM), ook wel de ziekte van Kahler genoemd, wordt gekarakteriseerd door de ongebreidelde groei van kwaadaardige B-cellen in het beenmerg. Myeloomcellen kunnen zelfs alleen overleven en delen in het beenmerg. Daarnaast maakt de beenmerg omgeving de myeloomcellen minder gevoelig (resistent) tegen verschillende vormen van therapie (farmacologische middelen en immunotherapie). Die resistentie wordt mede veroorzaakt door directe binding/hechting (adhesie) van de myeloomcellen aan andere cellen in het beenmerg.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Onze hypothese is dat het 'onthechten' of zelfs verdrijven van de myeloomcellen uit hun beschermende omgeving een uitermate efficiënte behandeling is, hetzij op zichzelf, dan wel door de cellen gevoeliger te maken voor andere vormen van therapie. 

Relevantie

In dit project willen wij  eiwitten identificeren die betrokken zijn bij de regulatie van het nestelen/hechten, uitgroeien en de therapie resistentie van de kwaadaardige myeloomcellen in het beenmerg.

Onderzoeksvragen

Het primaire doel van ons onderzoek is om de rol van een eiwit genaamd CXCL12γ te bestuderen. Dit eiwit wordt gemaakt en uitgescheiden door beenmergcellen. Dezelfde beenmergcellen binden dit eiwit op hun celoppervlak en presenteren het vervolgens aan een ‘antenne’ (receptor) op de myeloomcellen, genaamd CXCR4. Door activatie van CXCR4 worden de myeloomcellen gestimuleerd om te hechten aan de beenmergcellen. Wij willen onderzoeken hoe CXCL12γ/CXCR4-signalering in de myeloomcellen precies werkt en hoe daardoor de celadhesie wordt gereguleerd. Daarnaast willen we nieuwe eiwitten identificeren die betrokken zijn bij die regulatie van celadhesie door CXCL12γ/CXCR4-signalering.

Onderzoeksopzet

Hiertoe zullen we verschillende moleculair biologische, eiwit-biochemische en celbiologische technieken gebruiken. Nieuwe eiwitten die een rol spelen bij de adhesie zullen we identificeren met behulp van een zogenaamde CRISPR-screen. Bij deze experimenten zullen de myeloomcellen ook gekweekt worden in aanwezigheid van beenmergcellen om de situatie in het beenmerg van de patiënt na te bootsen. Daarnaast zullen we gebruik maken van een nieuw proefdiermodel, waarbij in het laboratorium gemaakt menselijk bot wordt geïmplanteerd in muizen. Hierdoor is het mogelijk om de rol van de CXCL12γ/CXCR4-signalering en de nieuw geïdentificeerde eiwitten te bestuderen in de lokalisatie, groei en therapie-resistentie van menselijke myeloomcellen in het beenmerg (hun natuurlijke omgeving). Maar boven alles willen we onderzoeken wat de mogelijkheden van deze eiwitten zijn als doelwitten voor therapie met behulp van farmacologische remmers, waarbij we o.a. dit proefdiermodel zullen gebruiken om nieuwe (combinatie-)behandeling te ontwikkelen.

Verwachte uitkomsten

We verwachten nieuwe eiwitten en farmacologische remmers van die eiwitten te identificeren die geschikt zijn als (combinatie)therapie voor MM-patiënten, hetzij omdat het resistentie tegen andere therapie tegen gaat, dan wel omdat het zelf de myeloomcellen bestrijdt. Deze (combinatie)therapie zal breed toepasbaar zijn: er zullen meer patiënten gevoelig zijn voor deze vorm van therapie. Deze inzichten zullen hopelijk leiden tot verbeterde behandeling en prognose van patiënten met MM, maar mogelijk ook voor patiënten met lymfeklierkanker of leukemie.

Stappen nodig om resultaat te implementeren

Voor implementatie is het van belang dat de geïdentificeerde eiwitten te remmen zijn, door bestaande of door nieuw te ontwikkelen klinisch veilige (farmacologische) remmers tegen die eiwitten.