Het ontrafelen van de rol van KAP1 in genoomstabiliteit en manieren om deze uit te buiten in kankertherapie

Kanker ontwikkelt zich als een gevolg van veranderingen in ons erfelijk materiaal, het genoom. Een stabiel genoom is dus belangrijk om kanker te voorkomen. Hoewel veranderingen in het genoom kanker kunnen bevorderen, kan te veel genoominstabiliteit dodelijk zijn en verdere groei en ontwikkeling van kanker vertragen. Daarom ontwikkelen agressieve kankers manieren om de mate van genoominstabiliteit te beperken. Ondanks de belangrijke rol die genoominstabiliteit speelt in de ontwikkeling van kanker, is er maar beperkt begrip van de moleculaire mechanismen die actief zijn tegen genoominstabiliteit.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

In dit onderzoeksproject proberen we de mechanismen die dienen om de integriteit van ons genoom te behouden beter te begrijpen. We concentreren ons op het eiwit KAP1 dat op verschillende wijzen een belangrijke bijdrage levert aan genoomstabiliteit, waaronder via de regulatie van DNA-reparatie. Leidraad daarbij zijn nieuwe ontdekkingen die we recent gedaan hebben ten aanzien van KAP1-regulatie en -functie.

Relevantie

Door onvolledig begrip van genoomstabiliteit-mechanismen is er ook onvoldoende kennis van de oorzaken van kanker, en van de potentiële manieren waarop kanker behandeld zou kunnen worden door in te grijpen op genoominstabiliteit. Hierdoor missen we belangrijke potentiële manieren om de incidentie van en sterfte aan kanker te verkleinen. Dat proberen we aan te pakken door ons begrip te vergroten.

Onderzoeksvragen

In dit project stellen we de volgende vragen:

• Door welke factoren wordt KAP1 gereguleerd en hoe beïnvloeden deze factoren de reactie van cellen op DNA-schade?
• Hoe beïnvloedt verhoogde KAP1-expressie, zoals aanwezig in vele kankers, de rol van KAP1 in DNA-schadereparatie?
• Wat is de rol van KAP1 in de bescherming van telomeren?
• Kunnen de gevolgen van verhoogde KAP1-expressie, de regulatie van KAP1 en de nieuwe rol van KAP1 in telomeerbescherming, wellicht uitgebuit worden in behandeling van kanker?

Onderzoeksopzet

Om bovenstaande vragen te beantwoorden doen we vervolgonderzoek naar een aantal eiwitten die we recent ontdekt hebben als nieuwe regulatoren van KAP1. We onderzoeken wat het effect is van overexpressie van KAP1 op de binding van KAP1 aan het DNA, op het effect van KAP1 op de compactheid van het DNA, en op de gevolgen van DNA-schade. Daarnaast onderzoeken we het mechanisme dat ten grondslag ligt aan een nieuwe rol van KAP1 in genoomstabiliteit die we recent hebben ontdekt, namelijk in de bescherming van de uiteinden van chromosomen, genaamd telomeren.

Verwachte uitkomsten

De uitkomst zal zijn dat we de rol van KAP1 in genoomstabiliteit beter begrijpen en we inzicht hebben gekregen in hoe de overexpressie van KAP1, aanwezig in een aanzienlijk deel van kankers, mogelijk uitgebuit zou kunnen worden voor kankertherapie.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

De resultaten van dit onderzoek vormen een basis voor het ontwikkelen van nieuwe kankertherapieën gebaseerd op de regulatie van KAP1 of de differentiële expressie van KAP1 in kanker. Dit onderzoek bevindt zich in de fundamentele fase en is voornamelijk gebaseerd op experimenten met cellijnen. Voordat implementatie kan plaatsvinden zullen de gevonden principes in een meer translationele setting en in patiëntmateriaal onderzocht worden.