Het ontdekken van de niet-celautonome effecten van cellulaire senescentie binnen HCC-niches

Tumorheterogeniteit bij hepatocellulaire carcinomen (HCC's) vormt een aanzienlijke uitdaging voor de ontwikkeling van therapieën, gezien de beperkte werkzaamheid van huidige opties. Intra-tumorheterogeniteit ontstaat niet alleen door genetische diversiteit van kankercellen, maar wordt ook beïnvloed door lokale veranderingen van de tumor micro-omgeving (TME) als reactie op lokale stressors, zoals zuurstof- en voedingsbeschikbaarheid en anti-kankertherapieën. Als gevolg hiervan is het dynamische samenspel tussen cellulaire en niet-cellulaire elementen van de TME cruciaal voor het creëren van een zelfonderhoudend tumor-ecosysteem.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Recente ontwikkelingen in immuno-oncologie bieden hoopgevende therapeutische opties voor de behandeling van HCC. Een dergelijke strategie die momenteel wordt onderzocht benut cellulaire senescentie, voornamelijk vanwege de diepgaande invloed ervan op de lever-TME en de potentiële synergiën die het biedt met immuno-modulerende therapieën. Cellulaire senescentie is een complex proces met meerdere extrinsieke effecten op de TME, voornamelijk op macrofaagpopulaties, waardoor de therapeutische toepassing ervan wordt beperkt.​​​​​​

Onderzoeksvragen

Het ontrafelen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de senescente-tumor cell (STC) heterogeniteit is essentieel om het therapeutisch potentieel van senescentie-inducerende therapieën (SITs) te exploiteren en nadelige bijwerkingen te minimaliseren. Dit kan worden bereikt door het anti-kanker potentieel van de TME te ontgrendelen om zo zowel senescente en niet-senescente tumorcellen te elimineren. 

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

Het doel van dit project is: (i) het onderzoeken van de dynamiek en verdeling van STCs en het heterogene effect hiervan op de TME, in het bijzonder in relatie tot de educatie van macrofagen; (ii) het evalueren van de betrokkenheid van niche-specifieke TAM populaties in het reguleren van voor- en nadelige processen van STCs op de lokale TME; en (iii) de opgedane kennis te gebruiken om de ontwikkeling van niche/TAM gerichte therapeutische strategieën te informeren en SITs te verbeteren. Door gebruik te maken van geavanceerde technologieën in combinatie met innovatieve in vivo en in vitro modellen - waaronder muismodellen voor HCC en menselijke weefselmonsters - streven we ernaar de functionele diversiteit van senescente kankercellen in verschillende tumor-niches te onthullen. Door het karakteriseren van de senescentie-geïnstrueerde TME en het ontleden van de interactie tussen STCs en macrofagen op lokaal-niveau, streven we ernaar mechanismes te onthullen die centraal staan in de TME-herprogrammering en T-cel effectiviteit. Bovendien streven we ernaar macrofaag-gerichte strategieën om het antitumorpotentieel van pro-senescentie-therapie te verbeteren. Door een multidisciplinaire aanpak die spatial transcriptomics, proteomics en uitgebreide ex vivo en in vivo assays integreert, verwachten we nieuwe inzichten te krijgen in de complexe interactie tussen senescente kankercellen, macrofagen en de TME.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

De resultaten die voortvloeien uit dit onderzoek zullen bijdragen aan nieuwe inzichten in de dynamiek van het HCC ecosysteem, het optimaliseren van STC en macrofaag gerichte therapeutische strategieën, om uiteindelijke de behandeling van HCC-patiënten verbeteren 

Vervolgstappen / implementatie

Wij zullen samen werken met andere onderzoeksgroepen en farmaceutische bedrijven om zo de translatie van ontdekkingen naar potentiële therapieën voor HCC-patiënten te versnellen.