Het onderzoeken van heterogeniteit van ribosomen in modellen van kanker

afgerond

Onderzoekssamenvatting

Dikkedarmkanker, ook wel colorectale kanker (CRC), is een groot probleem voor de volksgezondheid. Het is de derde meest voorkomende vorm van kanker en een van de belangrijkste oorzaken van aan kanker gerelateerde sterfgevallen in de westerse wereld. Hoewel we de prognose aanzienlijk hebben verbeterd door goede screeningsmethoden te ontwikkelen, blijft CRC nog steeds zeer fataal, wat het belang van een diepere kennis van deze ziekte onderstreept.De afgelopen 50 jaar hebben opmerkelijke vorderingen gemaakt in ons begrip van kanker, maar er zijn nog steeds veel vragen die onbeantwoord blijven en die ons vermogen om de ziekte te behandelen belemmeren. Het ontbreekt ons aan enige basiskennis, zoals hoe een kankercel alle eiwitten maakt die hij nodig heeft om te overleven, en deze vraag vormt de basis van deze toepassing.Eiwitten zijn de bouwstenen van cellen. We hebben tienduizenden verschillende soorten eiwitten, en ze doen bijna alles in de cel, van het afbreken van ons voedsel tot energie die we kunnen gebruiken tot het communiceren van boodschappen. De cel maakt deze eiwitten door gebruik te maken van 'recepten' die in ons DNA zijn geschreven. Om dit te doen, kopiëren ze het relevante recept (door een RNA-kopie van het DNA te maken), en machines genaamd ribosomen lezen de RNA-kopie en maken het specifieke eiwit. We hebben altijd gedacht dat elk ribosoom hetzelfde is, en dat ze het eiwit maken, ongeacht het 'recept' dat ze lezen. Recente vorderingen hebben ons echter doen beseffen dat er veel subtiele verschillen in ribosomen zijn, en dat sommige ribosomen goed zijn in het lezen van sommige RNA's, en andere zijn goed in het lezen van andere RNA's. Deze vooruitgang heeft geleid tot een ingrijpende verandering in de manier waarop we denken over hoe eiwitten worden gemaakt.Dit is belangrijk, omdat we weten dat kankercellen erg goed zijn in het maken van de eiwitten die ze nodig hebben, en ze kunnen dit doen door het type ribosoom dat ze hebben te veranderen. Als de kankercel bijvoorbeeld meer ribosomen had die goed waren in het maken van de eiwitten die hij nodig heeft voor groei, zou hij efficiënter kunnen groeien. We willen zien of dit het geval is bij kankercellen, en of het een mogelijke zwakte van tumoren is.

Onderzoeksrichting en vragen

Helaas is het moeilijk om de verschillende soorten ribosomen te detecteren, dus we weten niet welke soorten ribosomen goed zijn voor kanker en welke soorten ribosomen slecht zijn voor kanker. We hebben onlangs een manier ontwikkeld om hier op een nieuwe manier naar te kijken. In dit voorstel willen we onze nieuwe techniek gebruiken om te bepalen welke soorten ribosomen in normale cellen zitten in vergelijking met kankercellen, en welke RNA-recepten ze in eiwitten veranderen. We willen ook zien wat er gebeurt als we het type ribosomen in een kankercel kunnen veranderen, om te begrijpen of we ze mogelijk kunnen aanpakken met therapie.

Onderzoeksopzet

We hebben organoïden (weefsel dat we in het lab kunnen laten groeien) van muizen gebruikt om te kijken welke ribosomen actief zijn in de normale darm, vergeleken met wat actief is in organoïden die zijn gemaakt van kankerweefsel. We hebben verschillen in ribosoomtypes geïdentificeerd tussen normale darm en kanker, en ook tussen verschillende soorten kanker. Met deze kennis willen we het volgende doen:

  1. We zullen een tag aan ribosomen toevoegen om ons in staat te stellen de verschillende typen te bestuderen. Hierdoor kunnen we specifiek naar verschillende soorten ribosomen kijken en kunnen we vaststellen waarom de kankercellen van sommige typen meer hebben dan andere. Door te kijken naar welke RNA-'recepten 'ze gebruiken, kunnen we ook nieuwe potentiële doelen voor therapie identificeren.
  2. We zullen enkele populaties ribosomen verwijderen, waardoor we kunnen begrijpen waarom de kankercel ze precies nodig heeft.
  3. We zullen ook organoïden van menselijke CRC-patiënten gebruiken om te bevestigen wat we hebben gevonden, en om te testen of wat we hebben gevonden interessante doelen voor therapie zal zijn.

Verwachte uitkomsten

Aan het einde van dit project zullen we een veel beter begrip hebben van het belang van verschillende ribosoomtypes in CRC. Dit is een heel nieuw onderzoeksgebied en het werk dat we zullen doen, zal ons in staat stellen om voorheen onbestudeerde facetten van CRC te onderzoeken, onze kennis van de biologie van CRC te verdiepen en zwakke punten te identificeren die mogelijk met therapie zouden kunnen worden aangepakt.Bovendien, aangezien er geen reden is dat verschillende ribosoomtypen niet belangrijk zouden zijn bij veel andere kankertypes, zullen we andere onderzoeksteams de tools hebben gegeven om te analyseren, waardoor ons begrip van de rol van ribosomen bij kanker is verruimd.

 

Nieuws en resultaten

Oktober 2026

De onderzoekers hebben een analysemethode verbeterd waarmee verschillen tussen ribosomen beter kunnen worden onderzocht. Hiervoor gebruiken ze informatie die normaal gesproken wordt weggegooid bij onderzoek naar de eiwitproductie van cellen. De onderzoekers testten de methode op gegevens uit 166 eerdere studies en konden daarmee verschillende vormen van ribosoomverandering en vastlopende ribosomen herkennen.

De verbeterde methode vermindert de kans op foutieve resultaten. Hierdoor kunnen onderzoekers bestaande onderzoeksgegevens beter benutten om te onderzoeken welke rol verschillende ribosomen spelen bij kanker.

Juli 2024

De onderzoekers ontdekten dat ribosomen een rol spelen bij de manier waarop kankercellen ontsnappen aan het immuunsysteem. Bepaalde ribosomen kunnen de productie van eiwitten aanpassen die betrokken zijn bij ontstekingsreacties. Hierdoor kunnen kankercellen zich beter aanpassen aan signalen uit hun omgeving en zich beter verstoppen voor het afweersysteem.