Het fosfoproteoom, sleutel tot therapie op maat met multi-kinase remmers in vergevorderde nier- en schildklierkanker

Biologische processen zoals celgroei en celdood worden gereguleerd door sterk verweven communicatieroutes ('signaalpaden') die zijn ontspoord binnen kankercellen. Dit laatste wordt met name veroorzaakt door afwijkende activiteit van enzymen (kinasen) die activiteiten van andere eiwitten aanjagen door er een specifieke chemische (fosfaat)groep aan te binden ("fosforylering"), met de ontwikkeling en progressie van kanker als resultaat. Daarom zijn recentelijk meerdere remmers voor specifieke kinasen ontwikkeld en goedgekeurd voor klinisch gebruik bij patiënten met verschillende vormen van kanker.

Probleem

Nier- en schildklierkanker worden in de uitgezaaide fase behandeld met breed werkende kinase remmers (MKIs) waar maar een deel van de patiënten baat van heeft, terwijl bijna alle patiënten last hebben van behoorlijke bijwerkingen. De response op deze remmers kan niet voorspeld worden aan de hand van genetische kenmerken van de tumor.

Oplossing

Voor de oplossing van dit probleem is het belangrijk om een goed beeld te krijgen van de geactiveerde kinases, die de directe aangrijpingspunten voor MKI therapie vormen. Daarom vormt grootschalige analyse van eiwitexpressie ('proteomics') en fosforylering ('fosfoproteomics') een veelbelovende aanpak. Hiervoor is massaspectrometrie het meest geschikte instrument. Door het proteoom en fosfoproteoom in kaart te brengen kunnen MKIs gematched worden met een individueel tumorprofiel (“therapie-op-maat”).

In ons vooronderzoek hebben we methoden opgezet die toepassing van fosfoproteomics op kleine tumorweefselmonsters mogelijk maken en een analyse strategie ontwikkeld die (aberrante) kinase activiteit kan bepalen. De kracht van deze aanpak hebben we aangetoond in testanalyses in verschillende types kanker, in kankercellijnen, geavanceerde muismodellen met geïmplanteerd menselijk tumorweefsel, en humane tumorbiopten. Dit leverde informatie op voor de identificatie van eiwitbiomarkers die therapiesucces kunnen voorspellen en alternatieve targets voor (combinatie) therapie.

Onderzoeksopzet

Dit onderzoek bestudeert in uitgezaaide nier- en schildklierkanker op grote schaal de (activatie)staat van kinases die tumorgroei aandrijven en 'targets' zijn voor MKI therapie. Het doel is om een voorspellende test te ontwikkelen voor response op MKIs en te bepalen welke overactieve signaalpaden een rol spelen bij resistentie. Op die manier kunnen we patiënten beter selecteren voor deze therapie.

Hiertoe zullen wij in werkpakket 1 fosfoproteomics en integratieve kinase activiteitsanalyses doen op een groot panel cellijnmodellen voor nier- en schildklierkanker. In werkpakket 2 doen we dezelfde analyses op tumorweefsel. Door verbinding van gegevens omtrent het 'proteoom' en het 'fosfoproteoom' met gegevens over responsen op kinaseremmers in vitro en klinisch, kan met behulp van bio-informatica en biostatistiek in werkpakket 3 de beste voorspellende biomarkers voor MKI-therapie gevonden worden. Het resultaat zal een voorspellend model zijn dat getest zal worden op een onafhankelijk patiëntencohort.

Beoogde resultaten

Dit fosfoproteoomonderzoek zal een beter inzicht geven in de (afwijkende) activatie van signaalpaden in nier- en schildklierkanker in relatie tot de variabele respons op breed-werkende kinaseremmertherapie. We verwachten dat dit onderzoek zal leiden tot een voorspellende test waarmee voor elke patiënt met uitgezaaide nier- en schildklierkanker de best werkzame MKI gekozen kan worden. Hiermee zal de basis gelegd worden voor een prospectieve klinische studie waarbij patiënten op basis van hun individuele fosfoproteïneprofiel de meest optimale breedwerkende kinaseremmer krijgen.