Het exploreren van T cell immunotherapie voor de behandeling van MRD+ NPM1-gemuteerde acute myeloide leukemie

Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker, waarbij grote hoeveelheden bloedkankercellen de aanmaak van normale bloedcellen in het beenmerg verhinderen. Deze vorm van leukemie omvat 31% van alle leukemiepatiënten. De leukemie ontstaat door veranderingen in het DNA van de bloedstamcellen in het beenmerg. Met een incidentie van 30-35% is de mutatie in het nucleophosmine-1 (NPM1) gen de meeste voorkomende genmutatie in AML. Wanneer chemotherapie niet afdoende is om terugkeer van de AML te voorkomen, en er nog minimaal overgebleven ziekte (MRD+AML) in het beenmerg van de patiënt is aangetoond, wordt stamceltransplantatie ingezet als therapie. Het conditioneringsproces van het beenmerg voor de eliminatie van AML en het ruimte maken voor nieuwe gezonde donor stamcellen is  gebaseerd op intensieve chemotherapie, wat verschillende problemen met zich meebrengt. Allereerst vereist  de inzet van chemotherapie een goede lichaamsconditie, waardoor veel zwakke en oudere patiënten niet in aanmerking komen.  Daarnaast is de aspecifieke toxiciteit van chemotherapie gerelateerd  aan een breed scala  van ernstige complicaties en zelfs de dood. Ten slotte ervaart 50% van de AML patiënten terugval van AML door nog overgebleven kankercellen ondanks de intensive behandeling.   

Doelstelling

Bovenstaande problemen duiden op de noodzaak voor de ontwikkeling van een verbeterd stamceltransplantatie behandelingsprotocol voor MRD+ AML patiënten. Immuuntherapieën zijn veelbelovend als optie voor de vernietiging van de overgebleven AML cellen en het conditioneren van het beenmerg voor stamceltransplantatie. T-cel immuuntherapieën zijn gebaseerd op het toedienen van een antilichaam. Hierbij kunnen specifieke afweercellen van het lichaamseigen afweersysteem AML cellen herkennen en doden. De specificiteit van deze geactiveerde afweercellen vermindert off-target toxiciteit en terugval van de ziekte. De effectiviteit van het antilichaam is hierbij afhankelijk van karakteristieken van de MRD+ NPM1-gemuteerde AML-patiënten, zoals de conditie van de T-cellen en het beenmerg. Het hoofddoel van dit onderzoek is dan ook het exploreren van T-cel immuuntherapie voor NPM1-gemuteerde MRD+AML patiënten voor het effectief doden van AML cellen en het veilig conditioneren van het beenmerg voor stamceltransplantatie.

Onderzoeksvragen en onderzoeksopzet

T-cellen van MRD+ AML patiënten zijn mogelijk beschadigd door invloeden van het ziekteproces en/of door de verkregen chemotherapie. Op basis daarvan hebben wij de volgende twee onderzoeksvragen geformuleerd:

1. Wat zijn de eigenschappen van T-cellen van NPM1-gemuteerde AML patiënten en kunnen deze geactiveerd worden met antilichamen om AML cellen te doden?  De conditie van deze afweercellen reflecteert zich o.a. in de aanwezigheid van specifieke eiwitten op het celoppervlak van T-cellen. Deze karakteristieken worden in kaart gebracht met beschikbare geavanceerde technieken en laboratoriumexperimenten.
2. Wat is de effectiviteit van de T-cel immuuntherapie met en zonder additionele behandelingen voor het stimuleren van afweerresponses? Om deze vraag te beantwoorden worden relevante preklinische muismodellen gebruikt.

Relevantie voor de kankerpatiënt en implementatie

Dit project is een stap richting een minder invasieve, maar succesvollere behandeling zonder ernstige complicaties. Verder verwachten we een grotere kans op complete genezing van AML zonder terugval. De verwachte resultaten zijn belangrijk voor de ontwikkeling van verbeterde behandelmethodes van AML patiënten. De resultaten uit dit project zijn essentieel voor de volgende stap richting toxiciteit- en effectiviteitsonderzoek in klinische trials.