Het bestuderen van de oorzaak van hernieuwde ontwikkeling van tumoren na CART behandeling

Chimere antigeenreceptor-T-celtherapie (CAR-T) heeft de behandeling van kanker drastisch veranderd door de opmerkelijke effectiviteit bij verschillende hematologische maligniteiten, zoals leukemie en lymfeklierkanker. Ondanks deze successen blijven recidieven (hernieuwde ontwikkeling van de tumoren) een belangrijke uitdaging, waarbij diverse mechanismen, zoals antigen ontwijking, T-celuitputting en onderdrukking van het immuunsysteem, een rol spelen. Recente bevindingen wijzen op genetische veranderingen in tumorcellen, waaronder mutaties in het TP53 gen, die mogelijk bijdragen aan de ineffectiviteit van CAR-T-therapie. Met de mogelijke ernstige bijwerkingen van CAR-T-therapie in gedachten, is het cruciaal om voorafgaand aan de behandeling patiënten te identificeren die mogelijk niet reageren op de therapie, om onnodige blootstelling en ernstige bijwerkingen te voorkomen.

Voorgestelde oplossing

Het voornaamste doel van ons onderzoek is om de identificatie van patiënten met B-cel maligniteiten te verfijnen, zodat CAR-T-therapie alleen wordt toegediend aan degenen die er waarschijnlijk baat bij hebben, wat de kans op ineffectieve behandelingen en nadelige bijwerkingen vermindert.

Onderzoeksvragen

1. Welke genetische factoren houden verband met CAR-T-recidieven? We zullen dit onderzoeken met behulp van geavanceerde DNA- en RNA-sequencingtechnieken om de genetische samenstelling van tumorcellen te ontrafelen.
2. Wat is de oorsprong van de recidieven en waren er voorlopers aanwezig voor de start van de behandeling? We zullen dit onderzoeken door middel van het sequencing van losse tumorcellen (single-cell sequencing) en fylogenetische analyses (hoe cellen van elkaar afstammen) om de evolutionaire geschiedenis van tumorcellen te reconstrueren.
3. Wat is de impact van de vermoedelijk oorzakelijke genetische veranderingen, waaronder TP53-mutaties, op de vatbaarheid voor recidief? We zullen deze vraag beantwoorden door middel van CRISPR-screening, waarbij we specifieke genetische aanpassingen introduceren in kankercellijnen om hun effect op de werkzaamheid van CAR-T-cellen te onderzoeken.

Plan van aanpak

We zullen gebruikmaken van diagnostisch restmateriaal uit de biobank van het Prinses Maxima Centrum, waar biopten van patiënten met hematologische maligniteiten zijn opgeslagen voor medisch en wetenschappelijk onderzoek. Onze laboratoriuminfrastructuur stelt ons in staat om geavanceerde sequencingtechnologieën toe te passen, zoals Whole Genome Sequencing (WGS) en single-cell sequencing, om genetische veranderingen in tumorcellen te karakteriseren. We zullen WGS- en RNA-sequencinggegevens analyseren van recidiverende hematologische maligniteiten vóór en na CAR-T-therapie. We verwachten 40 patiënten te includeren, waarbij we voor 10 patiënten bovendien minimaal 30 cellen per patiënt zullen analyseren met behulp van single-cell sequencing. Deze gecombineerde aanpak stelt ons in staat om genetische veroorzakers achter de ineffectiviteit van CAR-T-celtherapie te identificeren en te valideren.

Verwachte uitkomst

We verwachten dat ons onderzoek genetische veroorzakers zal onthullen die de effectiviteit van CAR-T-behandeling kunnen voorspellen, waardoor gepersonaliseerde behandelingsstrategieën mogelijk worden en bijwerkingen worden geminimaliseerd.

Vervolgstappen

We zullen de gevonden genetische markers integreren in de standaard diagnostiek voor het maken van behandelingskeuzes met CAR-T-therapie, wat zal bijdragen aan een meer doelgerichte en effectieve behandeling voor patiënten met hematologische maligniteiten.